R. Ravasio, 1 L. Guidi 2 1 Wolters Kluwer Health Adis International Ltd., Milano, Italia 2 Eli Lilly Italia S.p.A., Sesto Fiorentino (Fi), Italia

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1 Analisi di costo-efficacia di pemetrexed più cisplatino versus gemcitabina più cisplatino nel trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC non squamoso in stadio avanzato R. Ravasio, 1 L. Guidi 2 1 Wolters Kluwer Health Adis International Ltd., Milano, Italia 2 Eli Lilly Italia S.p.A., Sesto Fiorentino (Fi), Italia Summary: The aim of this study, conducted from the perspective of the Italian National Health Service, is to assess the cost-effectiveness of pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Outcome results and resource consumption data were derived from a phase III, randomized study (JMBD-GVS) of 1725 chemotherapy-naive patients with stage IIIB or IV NSCLC. Patients received cisplatin 75 mg/m 2 on day 1 and gemcitabine 1250 mg/m 2 on days 1 and 8 (n = 863) or cisplatin 75 mg/m 2 and pemetrexed 500 mg/m 2 on day 1 (n = 862) every 3 weeks for up to six cycles. Overall survival was statistically superior for cisplatin/peme - trexed versus cisplatin/gemcitabine in patients with non-squamous NSCLC (median survival, 11.8 vs 10.4 months, respectively). Taking into account the cost of therapies, the overall mean treatment cost was lower with cisplatin/gemcitabine regimen ( 8,316.47) than with cisplatin/pemetrexed regimen ( 12,364.29). Sensitivity analysis proved that the incremental cost-effectiveness for life-years gained ( 34,695.59) was below the internationally accepted threshold ( 50,000). This economic evaluation showed that cisplatin plus pemetrexed regimen, as first-line therapy for NSCLC, can provide an improvement in survival at reasonable costs if compared to internationally accepted threshold. Parole chiave: cisplatino, costo-efficacia, gemcitabina, lifeyears gained, NSCLC, pemetrexed Giornale Italiano di Health Technology Assessment 2009; 2(2): ISSN: (Print); ISSN: (Online) INTRODUZIONE L incidenza del carcinoma polmonare (Lung Cancer, LC) è aumentata negli ultimi vent anni. Si stima che in tutto il mondo nel 2000 si siano verificati 1,2 milioni di nuovi casi e 1,1 milioni di decessi. [1,2] In particolare, l International Agency for Research on Cancer (IARC) ha stimato, nel 2000, nuovi casi tra le donne e tra gli uomini; la fascia di età più colpita è risultata quella compresa fra i 50 e i 60 anni. [3] Il LC rappresenta una delle principali cause di morte per tumore sia negli uomini sia nelle donne, causando più decessi di quelli determinati dalle tre più comuni neoplasie, colon-retto, mammella e prostata considerate insieme. [2] La sua prognosi è fra le più infauste, in media soltanto il 10-15% dei pazienti sopravvive dopo 5 anni dalla diagnosi. Tra i fattori di rischio noti, il fumo di sigaretta è il più importante; infatti circa l 80-90% dei pazienti affetti da LC è stato a lungo esposto al fumo. [3] Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small- Cell Lung Cancer, NSCLC) spiega circa l 80% di tutti i carcinomi polmonari, [4] mentre il carcinoma polmonare a piccole cellule (Small-Cell Lung Cancer, SCLC) copre la restante parte dei casi di tumore polmonare (20%). Il NSCLC è riconducibile a tre isotipi principali: carcinoma squamoso, carcinoma a grandi cellule e adenocarcinoma. [5,6] Circa il 55-60% dei NSCLC sono diagnosticati in fase avanzata (stadio IV o IIIB). [7] Alla luce di quanto presente in letteratura, il trattamento del NSCLC comporta fondamentalmente tre opzioni terapeutiche usate singolarmente o in varie combinazioni temporali: chirurgia, radioterapia e chemioterapia. L intervento chirurgico, nei primi stadi della malattia (stadio I-IIINA1), è da considerarsi come il gold standard, anche se in generale il tasso di sopravvivenza dei pazienti è buono soltanto nei pazienti con stadio IA (sopravvivenza del 60-70% a 5 anni), mentre, se lo stadio del-

2 74 Ravasio e Guidi la malattia è avanzato (stadio III), tale tasso diminuisce scendendo a meno del 10%. In quest ultimo caso, ovvero quando il paziente presenta uno stadio avanzato o metastatico del NSCLC, diversi studi hanno dimostrato che alcune chemioterapie sistemiche possono migliorare la sopravvivenza. [6,8-11] La chemioterapia si basa sull impiego di farmaci antineoplastici in grado di bloccare la proliferazione delle cellule tumorali e di provocarne la morte. La scelta del trattamento chemioterapico deve tenere conto in particolare del profilo di eventi avversi. La finalità principale del trattamento deve essere il prolungamento della sopravvivenza complessiva e della sopravvivenza libera da malattia senza dare luogo a una tossicità eccessiva per il paziente. A oggi, l associazione gemcitabina più cisplatino rappresenta uno dei regimi chemioterapici più utilizzati come trattamento di prima linea per il NSCLC in fase avanzata. [12] Pemetrexed, un agente chemioterapico antifolato multitarget, è risultato efficace nella terapia di diversi tipi di carcinoma, compreso il NSCLC; esso rappresenta una delle scelte terapeutiche nel trattamento di seconda linea del NSCLC. [13] In un recente studio internazionale multicentrico randomizzato di fase III (JMBD-GVS), [14] pemetrexed, in associazione con cisplatino, ha dimostrato di avere la stessa efficacia del regime gemcitabina più cisplatino nel trattamento di prima linea del NSCLC in stadio avanzato. L associazione pemetrexed più cisplatino ha inoltre evidenziato, rispetto a gemcitabina più cisplatino, una maggiore efficacia, espressa in termini di sopravvivenza globale (overall survival) considerando il sottogruppo di pazienti con NSCLC non prevalentemente squamoso [carcinoma a grandi cellule, adenocarcinoma e carcinoma polmonare non a piccole cellule non altrimenti specificato (NOS)]. [14,15] OBIETTIVO La finalità del presente studio è valutare il rapporto di costo-efficacia (incrementale) di pemetrexed più cisplatino rispetto a gemcitabina più cisplatino nel trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC non prevalentemente squamoso in stadio avanzato. MATERIALI E METODI Premessa La valutazione economica che segue si basa sui dati di efficacia e sui consumi di risorse relativi a un trial clinico randomizzato di fase III (JMBD-GVS), [14,16] i cui risultati sono stati presentati alla 12 a Conferenza Mondiale sul carcinoma polmonare. Il trial clinico ha considerato pazienti con diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei due seguenti cicli chemioterapici di 21 giorni: (a) pemetrexed 500 mg/m 2 somministrato per via endovenosa (ev) il primo giorno di ogni ciclo più cisplatino 75 mg/m 2 somministrato anch esso ev il primo giorno di ogni ciclo; (b) gemcitabina 1250 mg/m 2 somministrata ev il primo e l ottavo giorno di ogni ciclo più cisplatino 75 mg/m 2 somministrato ev il primo giorno di ogni ciclo. L analisi di costo-efficacia incrementale (Incremental Cost- Effectiveness Ratio, ICER) è stata condotta in base alla prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), considerando, quindi, i costi diretti sanitari (farmaci chemioterapici, trasfusioni, agenti eritropoietici, fattori di crescita, terapia antiemetica, trattamento degli eventi avversi ecc.), la cui valorizzazione è riferita al L efficacia terapeutica è stata misurata in termini di sopravvivenza. Sia i costi sia l outcome (sopravvivenza) non sono stati scontati, in quanto l orizzonte temporale adottato nello studio non è superiore all anno. Popolazione del trial clinico Nel trial clinico sono stati arruolati 1725 pazienti, di cui 862 trattati con pemetrexed più cisplatino e 863 con gemcitabina più cisplatino. I due gruppi sono risultati ben bilanciati in base alle principali caratteristiche demografiche e anamnestiche (Tabella 1). L età mediana è risultata di circa 60 anni, con una prevalenza dei maschi (70%) sia per i pazienti trattati con pemetrexed più cisplatino sia per quelli trattati con gemcitabina più cisplatino. In tutti e due i gruppi circa il 75% dei pazienti aveva un tumore in fase avanzata (stadio IV) [Tabella 1], con prevalenza del sottotipo adenocarcinoma (pemetrexed più cisplatino: 50,6%; gemcitabina più cisplatino: 47,6%). Anche il performance status (ECOG PS 1) e la percentuale di pazienti non fumatori risultano pressoché sovrapponibili per entrambe le alternative chemioterapiche. Outcome Per il calcolo della sopravvivenza, che rappresenta l out come clinico utilizzato nell analisi di costo-efficacia incrementale, è stato fatto riferimento a quanto evidenziato dai risultati del trial clinico di fase III [14,16] per i pazienti affetti da NSCLC a istologia prevalentemente non-squamosa in stadio avanzato.

3 Pemetrexed più cisplatino nel trattamento del NSCLC 75 Tabella 1 Caratteristiche demografiche e anamnestiche dei pazienti nello studio Caratteristiche Pem + Cis Gem + Cis Età mediana (anni) 61,1 61,0 Sesso (% maschi) 70,2 70,1 ECOG PS 1 (%)* 64,5 64,2 Non fumatori (%) 14,8 14,1 Isotipo adenocarcinoma (%) 50,6 47,6 squamoso (%) 28,3 26,5 a grandi cellule (%) 8,8 8,9 non specificato (%) 12,3 16,9 Stadio IV (%) 76,2 75,7 IIIB (%) 23,8 24,3 *ECOG PS 1 rappresenta lo stato di validità 1 (o Performance Status 1) espresso secondo la scala dell Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Cis = cisplatino; Gem = gemcitabina; Pem = pemetrexed. Risorse consumate Anche i consumi di risorse associati ai due gruppi di pazienti (pemetrexed più cisplatino e gemcitabina più cisplatino) sono stati identificati sulla base di quanto evidenziato dai risultati del trial clinico di fase III. [14,16] A differenza tuttavia di quanto avvenuto per la sopravvivenza, i risultati del trial clinico non permettono di identificare i consumi associati ai pazienti con NSCLC non prevalentemente squamoso. È stato quindi necessario, al fine di condurre il confronto di costo-efficacia, ipotizzare che non ci fossero sostanziali differenze nei consumi dei pazienti con NSCLC non prevalentemente squamoso rispetto alla totalità dei pazienti con NSCLC considerati nel trial clinico. I consumi di risorse associati ai pazienti con NSCLC riguardano il numero di cicli di trattamento, la somministrazione delle chemioterapie (pemetrexed più cisplatino o gemcitabina più cisplatino), dei fattori di crescita (G-CSF), degli agenti stimolanti l eritropoiesi (ASE), del trattamento antiemetico, l effettuazione di trasfusioni di piastrine e/o di eritrociti e infine il ricovero per eventi avversi (neutropenia febbrile) [Tabella 2]. Abbiamo assunto che i pazienti interessati da effetti collaterali ricevessero un unico intervento di cura per evento. In entrambi i gruppi sono stati somministrati ai pazienti cinque cicli chemioterapici. Il dosaggio totale per ciclo di terapia di pemetrexed è stato pari a 850 mg/m 2, calcolato moltiplicando il dosaggio di 500 mg/m 2 per l indice di superficie corporea pari a 1,7. Nello stesso modo è stato calcolato il dosaggio complessivo per ciclo chemioterapico di gemcitabina (4250 mg/m 2 ) e di cisplatino (127,5 mg/m 2 ). Per ogni regime chemioterapico, oltre al costo di acquisto dei principi attivi, è stato aggiunto un costo per la somministrazione della terapia stessa effettuata in regime di day-hospital, che ha tenuto conto dei costi del personale medico-infermieristico, dell ambulatorio terapeutico e dei materiali sostenuti per ogni singola somministrazione chemioterapica. Considerando i cinque cicli di chemioterapia somministrati, per i pazienti trattati con pemetrexed più cisplatino le giornate totali di day-hospital per la somministrazione degli agenti chemioterapici sono state cinque, mentre per quelli trattati con gemcitabina più cisplatino le giornate salgono a dieci (gemcitabina viene somministrata al giorno 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni). Tabella 2 Risorse consumate per paziente: pemetrexed + cisplatino vs gemcitabina + cisplatino Risorse consumate per paziente Pem + Cis Gem + Cis Numero cicli di trattamento (mediana) 5 5 Somministrazione per ciclo Dosaggio totale per paziente di pemetrexed (mg/m 2 ) Dosaggio totale per paziente di gemcitabina (mg/m 2 ) Dosaggio totale per paziente di cisplatino (mg/m 2 ) Percentuale di pazienti con terapie concomitanti % pazienti con almeno una trasfusione di piastrine 1,8 4,5 % pazienti con almeno una trasfusione di eritrociti 16,1 27,3 % pazienti con almeno una somministrazione di ASE 10,4 18,1 % pazienti con almeno una somministrazione di fattori di crescita 3,1 6,1 % pazienti con almeno una somministrazione di antiemetici 7,0 4,0 Ospedalizzazioni per effetti collaterali % pazienti con almeno un ricovero per neutropenia febbrile di 3/4 grado 1,3 3,7 ASE = agenti stimolanti l eritropoiesi; Cis = cisplatino; Gem = gemcitabina; Pem = pemetrexed.

4 76 Ravasio e Guidi Ad alcuni pazienti, in entrambi i gruppi, sono stati somministrati almeno una volta gli agenti stimolanti l eritropoiesi (ASE) e/o i fattori di crescita (G-CSF) e/o gli antiemetici, come terapia concomitante (Tabella 2). Dato che il trial clinico di fase III [14,16] non riportava i dosaggi utilizzati per la somministrazione delle terapie concomitanti, in alcuni casi è stato fatto riferimento a quanto indicato dalle rispettive schede tecniche e, dove possibile, a quanto indicato in letteratura; per il trattamento con G-CSF ci siamo riferiti al prezzo di filgrastim (Tabella 3). Nel gruppo pemetrexed più cisplatino, l 1,0% dei pazienti ha avuto almeno un episodio di neutropenia febbrile di gravità tale da richiedere un ricovero ospedaliero. Tale percentuale sale al 4,0% nel gruppo dei pazienti trattati con gemcitabina più cisplatino. [14,16] Costi unitari La Tabella 4 riporta i costi unitari utilizzati per valorizzare le risorse consumate dai pazienti con NSCLC non prevalentemente squamoso. Il costo di pemetrexed ( per la fiala da 500 mg) è stato calcolato riferendosi alla sua determinazione pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale del 25 marzo 2005, applicando gli sconti praticati alle strutture pubbliche del SSN secondo le condizioni stabilite nella procedura negoziale. Per gemcitabina e cisplatino, gli ASE, i G-CSF e gli antiemetici il costo è stato calcolato facendo riferimento al prezzo ex-factory (IVA esclusa). Il ricovero ospedaliero per neutropenia febbrile è stato valorizzato considerando come proxy la tariffa rimborsata a livello nazionale [Tariffa Unica Convenzionale (TUC)] [17] prevista per il DRG 398 (disturbi del sistema reticoloendoteliale e immunitario con complicazioni) in quanto, in base ai risultati di uno studio condotto in Italia, [18] questo DRG è risultato essere quello maggiormente associato ai ricoveri per neutropenia febbrile. Il day-hospital per la somministrazione della chemioterapia è stato valorizzato considerando la tariffa rimborsata come singolo accesso prevista per il DRG 410 (chemioterapia non associata a diagnosi secondaria di leucemia acuta) [TUC [17] ]. Infine, per la valorizzazione delle trasfusioni di piastrine o di eritrociti sono state considerate le tariffe rimborsate per la singola giornata di day-hospital previste dai DRG 397 (difetti della coagulazione) e DRG 395 (anomalie dei globuli rossi, età > 17 anni), rispettivamente (TUC [17] ). Analisi di sensibilità Con la finalità di verificare la robustezza dei risultati dell analisi di costo-efficacia incrementale al mutare di determinate condizioni di base, è stata condotta una serie di analisi univariate alterando del 10%, in più o in meno, i valori base dei seguenti parametri: percentuale di pazienti che necessitano di una terapia concomitante (ASE e/o G-CSF e/o antiemetici), percentuale di pazienti con trasfusione di piastrine e/o di eritrociti, percentuale di pazienti con ricovero ospedaliero per neutropenia febbrile. In tutti i confronti è stata ipotizzata la situazione peggiore (worst case) per pemetrexed più cisplatino; ovvero è stato considerato un aumento del 10% (meno vantaggioso) del valore di base dei parametri per pemetrexed più cisplatino rispetto a una riduzione del 10% (più vantaggioso) degli stessi parametri per gemcitabina più cisplatino. Infine, sono state condotte due analisi di soglia, la prima sulla sopravvivenza associata ai pazienti in trattamento con pemetrexed più cisplatino e la seconda sul costo per milligrammo di pemetrexed. L obiettivo di queste analisi è stato quello di determinare per quale valore di questi due parametri il risultato del confronto di costo-efficacia portasse a un costo incrementale per anno di vita pari a , considerando quest ultimo valore come rappresentativo della soglia al di sotto della quale una terapia può essere considerata accettabile. [19] RISULTATI Efficacia La sopravvivenza mediana associata al trattamento con pemetrexed più cisplatino è risultata maggiore (11,8 mesi; 0,98 an- Tabella 3 Schema di somministrazione delle terapie concomitanti Terapia concomitante Principio attivo Dosaggio Durata Fonte ASE Epoetina alfa 450 UI/kg/settimana* 5 cicli + 1 mese Scheda tecnica G-CSF Filgrastim 5 μg/kg/die* 14 giorni Scheda tecnica Antiemetici Palonosetron 1 fiala da 250 μg 1 giorno Ravasio e Lucioni [25] * È stata ipotizzata l assunzione del farmaco da parte di un adulto di 70 kg. ASE = agenti stimolanti l eritropoiesi; G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor.

5 Pemetrexed più cisplatino nel trattamento del NSCLC 77 Tabella 4 Costi unitari (valori in euro 2008) Costi unitari Somministrazione della chemioterapia Costo per mg di pemetrexed 2,17 Costo per mg di gemcitabina 0,11 Costo per mg di cisplatino 0,36 Somministrazione farmaci concomitanti Costo per UI di ASE 0,01 Costo per μg dei G-CSF 0,42 Costo per μg degli antiemetici 0,27 Costo accesso day-hospital Trasfusione di piastrine (DRG 397) 442,85 Trasfusione di eritrociti (DRG 395) 284,39 Somministrazione chemioterapia (DRG 410) 420,61 Ospedalizzazioni per effetti collaterali Costo neutropenia febbrile (DRG 398) 5.150,54 ASE = agenti stimolanti l eritropoiesi; DRG = diagnosis related group; G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor. ni) rispetto a quella del gruppo trattato con gemcitabina più cisplatino (10,4 mesi; 0,87 anni) [Tabella 5], nei pazienti con NSCLC con istologia a prevalenza non-squamosa. [14-16] Costi totali di trattamento Il costo medio di trattamento di pemetrexed più cisplatino ( ,29) è risultato maggiore (+47,8%) rispetto a quello di gemcitabina più cisplatino ( 8.316,47) [Tabella 5]. Il differenziale fra i due costi medi di trattamento, pari a 4.047,82, è generato dal maggiore costo di acquisto dei farmaci chemioterapici del regime pemetrexed più cisplatino ( 9.432,70) rispetto a quello di gemcitabina più cisplatino ( 2.581,70). Questa differenza ( 6.851,00) è in parte controbilanciata dal costo medio associato alla gestione degli eventi avversi, alle terapie concomitanti e soprattutto al costo per la somministrazione della chemioterapia (Tabella 5). Rapporto di costo-efficacia incrementale Il calcolo del costo incrementale per anno di vita guadagnato si basa su un costo medio totale per paziente di ,29 con una sopravvivenza media di 0,98 anni per pemetrexed più cisplatino e su un costo medio totale di 8.316,47 associato a una sopravvivenza di 0,87 anni per gemcitabina più cisplatino. Il costo incrementale di pemetrexed più cisplatino ( 4.047,82) rapportato all efficacia incrementale (0,12 anni) genera un costo incrementale per anno di vita guadagnato pari a ,59 (Tabella 5). ANALISI DI SENSIBILITÀ Analisi univariata La Tabella 6 presenta i risultati dell analisi di sensibilità condotta facendo variare i valori base per la percentuale di pazienti con trasfusione di piastrine e/o di eritrociti, di pazienti necessitanti una terapia concomitante (ASE e/o G-CSF e/o antiemetici) e di pazienti con ricovero ospedaliero per neutropenia febbrile. I rapporti di costo-efficacia incrementale per anno di Tabella 5 Risultati: pemetrexed più cisplatino vs gemcitabina più cisplatino Risultati Pem + Cis Gem + Cis Differenza Outcome Sopravvivenza (mesi) 11,8 10,4 1,4 Sopravvivenza (anni) 0,98 0,87 0,12 Costi di trattamento Agenti chemioterapici ( ) 9.432, , ,00 Somministrazione della chemioterapia ( ) 2.103, , ,05 Trasfusione di piastrine ( ) 7,97 19,93 11,96 Trasfusione di eritrociti ( ) 45,79 77,64 31,85 ASE ( ) 638, ,92 473,03 Antiemetici ( ) 4,92 2,67 2,26 G-CSF ( ) 64,01 125,95 61,94 Ricovero per neutropenia febbrile ( ) 66,96 190,57 123,61 Costo totale medio atteso per paziente ( ) , , ,82 Rapporto di costo-efficacia incrementale (ICER) per anno di vita guadagnato ( ) ,59 ASE = agenti stimolanti l eritropoiesi; Cis = cisplatino; G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor; Gem = gemcitabina; Pem = pemetrexed.

6 78 Ravasio e Guidi Tabella 6 Analisi di sensibilità univariata: worst case Parametri ICER per LYG ( ) Trasfusione piastrine ,50 Trasfusione eritrociti ,14 Somministrazione ASE ,28 Somministrazione antiemetici ,10 Somministrazione G-CSF ,41 Ricovero per neutropenia febbrile ,33 ICER = incremental cost-effectiveness ratio; LYG = life-year gained. vita guadagnato stimati determinano valori inferiori alla soglia accettata a livello internazionale, pari a [19] Per la variabile sopravvivenza si è preferito condurre una più completa analisi di soglia (di seguito riportata). Analisi di soglia I risultati dell analisi di soglia sono illustrati nelle Figure 1 e 2. La prima analisi ha simulato una situazione in cui è stata diminuita la sopravvivenza di pemetrexed più cisplatino rispetto al caso base, mentre nella seconda analisi si è ipotizzata una situazione in cui è stato aumentato il costo per milligrammo di pemetrexed. Il livello soglia della sopravvivenza al quale il regime pemetrexed più cisplatino (rispetto a gemcitabina più cisplatino) risulta avere un costo incrementale per anno di vita guadagnato pari a è di 11,37 mesi (diminuzione del 3,6% rispetto al valore base di 11,8 mesi) [Figura 1]. Nel secondo caso, il regime pemetrexed più cisplatino risulta avere un costo incrementale per anno di vita guadagnato pari a a fronte di un aumento del 19,4% del costo per milligrammo di pemetrexed pari a 2,59 (caso base 2,17) [Figura 2]. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Il regime chemioterapico a base di cisplatino in combinazione con antitumorali di terza generazione (vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel e docetaxel) rappresenta lo standard terapeutico di riferimento nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato (IIIB e IV), dimostrandosi superiore al cisplatino somministrato in monoterapia in termini di sopravvivenza e di tempo di progressione della malattia. [20] Nessuna delle associazioni composte da antitumorali di terza generazione più cisplatino ha tuttavia evidenziato una significativa superiorità clinica (risposta completa o parziale, sopravvivenza o tempo alla progressione della malattia) rispetto alle altre, risultando tutte sostanzialmente equivalenti sotto il profilo dell efficacia terapeutica. [21-24] Dato che la combinazione gemcitabina più cisplatino sembrerebbe rappresentare uno dei regimi chemioterapici più utilizzati nel trattamento di prima linea del NSCLC in fase avanzata, lo scopo del presente studio è stato confrontarne l efficacia e i costi rispetto a un nuovo agente chemioterapico, pemetrexed, in combinazione con cisplatino. L analisi effettuata in questa sede ha valutato quindi, dal punto di vista del SSN, il rapporto di costo-efficacia incrementale di pemetrexed più cisplatino versus gemcitabina più cisplatino nel trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC non squamoso in stadio avanzato. I dati di outcome (sopravvivenza) e di consumo delle risorse sono stati tratti da un trial clinico ICER per LYG LYG Costo incrementale per anno di vita guadagnato inferiore a ,00 11,37 mesi 11,8 mesi 11,00 12,00 13,00 Sopravvivenza (mesi) pemetrexed + cisplatino FIG. 1 Analisi di soglia: sopravvivenza di pemetrexed più cisplatino. ICER = incremental cost-effectiveness ratio; LYG = life-year gained.

7 Pemetrexed più cisplatino nel trattamento del NSCLC 79 ICER per LYG ,00 LYG Costo incrementale per anno di vita guadagnato inferiore a Costo mg = 2,17 Costi per mg pemetrexed Costo mg = 2,59 FIG. 2 Analisi di soglia: costo per milligrammo di pemetrexed. ICER = incremental cost-effectiveness ratio; LYG = life-year gained. 3,00 randomizzato di fase III, i cui risultati sono stati recentemente presentati alla 12 a Conferenza Mondiale sul carcinoma polmonare. [14,16] Dai risultati del presente studio è emerso come la sopravvivenza dei pazienti trattati con il regime pemetrexed più cisplatino sia stata superiore (+1,4 mesi) rispetto a quella determinata dal regime gemcitabina più cisplatino. Spostando il confronto sui consumi sanitari, il costo medio per paziente trattato con pemetrexed più cisplatino ( ,29) è risultato maggiore ( ,82) rispetto a quello stimato per il paziente trattato con gemcitabina più cisplatino ( 8.316,47). Di fronte a una situazione in cui il regime con pemetrexed è risultato essere più efficace e più costoso rispetto al competitore, è stato necessario calcolare il rapporto di costo-efficacia incrementale per anno di vita guadagnato, pari a ,59. Nel confronto con il valore soglia, indicatore della disponibilità a pagare degli organi decisori per ottenere unità aggiuntive di salute, i risultati del caso base e dell analisi di sensibilità hanno evidenziato costi incrementali per anno di vita guadagnato costantemente inferiori a (valore soglia). [19] Soltanto quando l efficacia del regime con pemetrexed dovesse diminuire del 4% circa o il costo per milligrammo aumentare del 20% circa, il rapporto di costo-efficacia incrementale per anno di vita guadagnato oltrepasserebbe la soglia di Purtroppo, data l assenza in letteratura di studi simili a quello condotto in questa sede, non è stato possibile confrontare i risultati della presente analisi di costo-efficacia (incrementale) con quelli prodotti da altri studi internazionali o nazionali. I risultati qui presentati non sono esenti da alcune limitazioni e devono quindi essere interpretati alla luce di alcune osservazioni. Prima fra tutte è stata l impossibilità, in base a quanto indicato nei risultati del trial clinico randomizzato di fase III, [14,16] di identificare i consumi associati ai pazienti con NSCLC non prevalentemente squamoso. Per rendere quindi possibile il confronto fra le due alternative terapeutiche è stato indispensabile assumere l ipotesi che non ci fossero sensibili differenze nei consumi dei pazienti con NSCLC non prevalentemente squamoso rispetto alla totalità dei pazienti con NSCLC. Un secondo limite dello studio potrebbe essere stato quello di avere adottato per il confronto dei due regimi chemioterapici dati clinici e di consumo di risorse riferiti a una popolazione non italiana, ma internazionale. [14,16] A giustificazione di ciò, va detto che al momento non esistono studi clinici dai quali poter estrarre dati riferiti al contesto nazionale idonei a essere utilizzati per il confronto tra i due regimi chemioterapici qui osservati. Infine, un ultimo limite potrebbe risiedere nel fatto che non è stato possibile ricostruire l esatto schema di somministrazione per le terapie concomitanti (ASE, G-CSF e antiemetici), in quanto il trial clinico [14,16] non riportava tali informazioni. Per ovviare a tale inconveniente, in alcuni casi (ASE e G-CSF) è stato fatto riferimento a quanto indicato dalle schede tecniche di prodotto e in altri casi (antiemetici) a quanto pubblicato in letteratura. [25] CONCLUSIONI Alla luce di quanto sopra esposto sembrerebbe quindi possibile affermare che, rispetto al regime chemioterapico gemcitabina più cisplatino, la somministrazione di pemetrexed in associazione a cisplatino nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC non squamoso in stadio avanzato possa aumentare la sopravvivenza a costi ragionevoli, se rapportati alle soglie accettate a livello internazionale. [19] RINGRAZIAMENTI L articolo è stato redatto grazie al supporto incondizionato di Eli Lilly Italia. BIBLIOGRAFIA 1. Parkin DM, Bray FI, Devessa SS. Cancer burden for the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001; 37 (Suppl. 8): S Hirsh V, Desjardins P, Needles BM, et al. Oral versus intravenous administration of vinorelbine as a single agent for the first-line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma (NSCLC). A randomized phase II trial. Am J Clin Oncol 2007; 30: Ultimo accesso aprile Rinaldi M, Cauchi C, Gridelli C. First line chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC. Ann Oncol 2006; 17 (Suppl. 5): V Stephens R, Fairlamb D, Gower N, et al. The Big Lung Trial (BLT): Determining the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with non-small

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