NEUROSCIENZE: SCIENZA DEL CERVELLO. Una introduzione per giovani studenti. Capitoli 2 e 3

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1 NEUROSCIENZE: SCIENZA DEL CERVELLO Una introduzione per giovani studenti Capitoli 2 e 3 Titolo originale: Neuroscience - Science of the Brain British Neuroscience Association The Dana Alliance for Brain Initiatives Traduzione di: Gabriele Garbin, PhD Centro Interdipartimentale per le Neuroscienze dell Università di Trieste - BRAIN Comitato per la promozione delle Neuroscienze

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3 2 - I Neuroni e il Potenziale d Azione Che siano sensoriali o motori, piccoli o grandi, i neuroni hanno tutti in comune il fatto che la loro attività è sia elettrica che chimica. I neuroni cooperano e competono l uno con l altro nel regolare lo stato complessivo del sistema nervoso, all incirca nel modo i cui gli individui di una società collaborano e competono nel prendere una decisione comune. I segnali chimici ricevuti nei dendriti dagli assoni con cui sono a contatto vengono trasformati in segnali elettrici, che si sommano o sottraggono ai segnali elettrici che vengono ricevuti da tutte le altre sinapsi, determinando così la decisione di propagare o meno il segnale risultante verso una nuova destinazione. In questo caso, i potenziali elettrici viaggiano lungo l assone verso le sinapsi poste sui dendriti del neurone accanto ed il processo si ripete. I componenti essenziali di un neurone Il neurone dinamico Come descritto nel capitolo precedente, un neurone è composto da dendriti, un corpo cellulare, un assone e delle terminazioni sinaptiche. Questa struttura riflette la suddivisione delle funzioni di ricezione, integrazione e trasmissione in parti diverse. Possiamo dire che il dendrite riceve, il corpo cellulare integra e l assone trasmette un concetto che è detto polarizzazione, poiché si suppone che l informazione che essi e- laborano vada in una sola direzione. Tre differenti tipi di neuroni Come ogni altra struttura, il neurone deve essere delimitato da qualcosa. La struttura esterna dei neuroni è una membrana costituita da sostanza grasse, avvolta attorno ad un citoscheletro costituito da bacchette di proteine tubulari e filamentose che si estendono anche nei dendriti e negli assoni. La struttura risultante assomiglia ad una tessuto teso ed avvolto intorno all intreccio dei tubi di un telaio. 1

4 Le spine dendritiche sono quelle piccole protuberanze che sporgono dai dendriti (i sottili filamenti della figura) del neurone. Sono il luogo dove si trovano le sinapsi Le diverse parti di un neurone sono in continuo movimento, un processo di riassestamento che riflette la sua stessa attività e quella dei neuroni circostanti. I dendriti cambiano forma, creando nuove connessioni ed eliminandone altre, e l assone aumenta o diminuisce le sue terminazioni se il neurone All interno dei neuroni si trovano vari compartimenti. Essi sono costituiti da proteine, prodotte principalmente nel corpo cellulare, che vengono trasportate lungo il citoscheletro. Piccole protuberanze fuoriescono dai dendriti, dette spine dendritiche. Queste sono il luogo in cui gli assoni esterni creano la maggior parte delle loro connessioni in ingresso. Le proteine trasportate verso le spine sono importanti per creare e mantenere la connettività neuronale. Queste proteine sono costantemente rinnovate, venendo sostituite con nuove proteine quando hanno svolto il loro compito. Tutta questa attività ha bisogno di energia per essere svolta, e all interno delle cellule esistono dei veri e propri generatori di energia (i mitocondri) che permettono all insieme di intende comunicare con i suoi consimili a voce più alta o più bassa. funzionare. Le estremità degli assoni reagiscono inoltre ad alcune molecole 2

5 dette fattori di crescita. Questi fattori vengono assorbiti e trasportati al corpo cellulare, dove influenzano l espressione dei geni neuronali e, conseguentemente, la produzione di nuove proteine che consentono al neurone di far crescere dendriti più lunghi o modificare in maniera dinamica la propria forma o le proprie funzioni. Le informazioni, il nutrimento e i messaggeri scorrono da e verso il corpo centrale in ogni istante. Ricezione e decisione Sul lato ricevente della cellula, i dendriti hanno contatti ravvicinati con gli assoni provenienti da altri neuroni. Ciascun contatto avviene ad una minuscola distanza di circa 20 miliardesimi di metro. Un dendrite può ricevere contatti da una, alcune o persino centinaia di altre cellule neuronali. Questi punti di giunzione sono detti sinapsi, che in Greco Antico significa unire assieme. La maggior parte delle sinapsi nella corteccia cerebrale sono situate sulle spine dendritiche che fuoriescono come piccoli microfoni in cerca di segnali molto deboli. La comunicazione fra le cellule nervose attraverso questi contatti puntiformi è detta trasmissione sinaptica e coinvolge un processo chimico che verrà descritto nel prossimo Capitolo. Quando i dendriti ricevono un messaggero chimico che è stato espulso da un assone ed ha superato la distanza di giunzione, all interno della spina dendritica si genera una minuscola corrente elettrica. Generalmente si tratta di correnti che si apprestano ad entrare nella cellula, e sono dette eccitatorie; se invece si tratta di correnti che si dirigono verso l esterno della cellula, esse sono dette inibitorie. Tutte queste onde positive e negative di corrente si accumulano nei dendriti e si diffondono poi verso il corpo cellulare. Se non sono sufficientemente intense, queste correnti sono destinate a dissolversi e non portano ad alcun effetto. Se, al contrario, l intensità di queste correnti supera un certo valore di soglia, il neurone trasmetterà un messaggio ad altri neuroni. Il neurone è pertanto una sorta di calcolatore in miniatura che esegue addizioni e sottrazioni senza sosta. Ciò che viene aggiunto e sottratto sono i messaggi che provengono da altri neuroni. Alcune sinapsi producono eccitazione, altri inibizione, ed il modo in cui questi segnali costituiscano la base per le sensazioni, i movimenti ed il pensiero dipende moltissimo da com è fatta la rete in cui i neuroni sono situati. Il Potenziale d Azione Per comunicare da un neurone ad un altro, il segnale neuronale deve anzitutto percorrere la distanza dal corpo cellulare alla terminazione assonica attraverso l intero assone. Come fanno in neuroni a far sì che questo avvenga? La risposta consiste nel mettere a frutto le energie immagazzinate in variazioni fisiche e chimiche, e mettere assieme queste forze per ottenere qualcosa di utile. Gli assoni dei neuroni 3

6 trasmettono impulsi elettrici che sono detti potenziali d azione. Il potenziale d azione Questi impulsi viaggiano lungo le fibre nervose come un getto d acqua scorre giù da una montagna. Il funzionamento di questo meccanismo e` assicurato dal fatto che la membrana assonica contiene canali ionici, che possono aprirsi e chiudersi per lasciar passare ioni elettricamente carichi. Alcuni canali favoriscono il passaggio degli ioni sodio (Na + ) mentre altri lasciano passare ioni potassio (K + ). Quando i canali sono aperti, gli ioni Na + o K + fluiscono creando differenze chimiche ed elettriche fra l interno e l esterno della cellula (gradienti), portando alla depolarizzazione elettrica della membrana. Quando un potenziale d azione si origina nel corpo cellulare, i primi canali che si aprono sono quelli al Na +. Una manciata di ioni sodio entra nella cellula ed un nuovo equilibrio è così stabilito entro un millisecondo. In un batter d occhio, il voltaggio da un lato all altro della membrana varia di circa 100mV, da un valore negativo all interno di circa -70mV ad un valore positivo di circa +30mV. Questa variazione causa l apertura dei canali al K +, avviando la fuoriuscita di una certa quantità di ioni potassio all esterno della cellula, all incirca con la stessa rapidità con cui gli ioni Na + erano entrati, e questo evento ha come conseguenza il ripristino dei valori di voltaggio originali, ossia negativi internamente. Il fenomeno del potenziale d azione si esaurisce più velocemente del tempo che si impiega ad accendere una lampadina ed a spegnerla immediatamente, per quanto veloci si cerchi di essere. In realtà, solo un numero molto basso di ioni deve attraversare la membrana cellulare per ottenere questo risultato, e le concentrazioni di ioni Na + e K + nel citoplasma non variano in maniera significativa durante un potenziale d azione. Comunque, nel lungo termine le concentrazioni di questi ioni sono tenute sotto controllo da opportune pompe ioniche, il cui lavoro consiste nell espellere l eccesso di ioni sodio (e riprendere gli ioni potassio). Questo avviene all incirca nello stesso modo in cui si può rimediare ad una piccola falla nello scafo di una barca in mare raccogliendo l acqua che entra con un pentolino e gettandola all esterno, senza che la struttura dello scafo rischi di cedere sotto la pressione dell acqua su cui la barca sta navigando. Il potenziale d azione è un evento elettrico, per quanto complesso. Le fibre nervose si comportano come conduttori elettrici (anche se meno efficienti di un cavo isolato), ed in tal modo un potenziale d azione generato in un certo punto crea un altro gradiente di voltaggio fra la membrana attiva in cui si trova e quella in quiete intorno ad esso. Il potenziale d azione viene così propagato in un onda di depolarizzazione che viaggia da un capo all altro della fibra nervosa. 4

7 Un analogia che può aiutare la comprensione di come viene propagato un potenziale d azione è lo spostamento delle scintille di una stella filante dopo che è stata accesa all estremità: all inizio le scintille sono tantissime (questo punto equivale alla zona in cui gli ioni fluiscono verso l interno e verso l esterno in corrispondenza della posizione del potenziale d azione), ma la successiva progressione dell energia su bastoncino avviene molto più lentamente. La meravigliosa particolarità delle fibre nervose è che, dopo un brevissimo periodo di i- nattività (il periodo refrattario) la membrana riacquista la sua capacità di produrre scintille, pronta a consentire il trasferimento di un nuovo potenziale d azione. La maggior parte di queste nozioni sono note da ormai 50 anni, grazie ad importanti esperimento che sono stati eseguiti utilizzando i neuroni e gli assoni di grosse dimensioni che sono tipici di certe creature marine. Lo spessore di questi assoni ha consentito agli scienziati di porre minuscoli elettrodi all interno e misurare in tal modo le variazioni di voltaggio elettrico. Al giorno d oggi, una moderna tecnica di registrazione elettrica nota come patchclamping (che potrebbe suonare come attaccare una toppa ) consente ai neuroscienziati di studiare il movimento degli ioni attraverso singoli canali ionici in ogni sorta di neurone, ed ottenere pertanto misure estremamente accurate di queste correnti in cervelli molto simili al nostro. L isolamento dei neuroni Lungo molti assoni il potenziale d azione si sposta con una certa facilità ma non molto velocemente. In altri, i potenziali d azione balzano letteralmente da una parte all altra. Questo accade perché lunghe porzioni dell assone sono avvolte da fogli di un isolante composto da membrane di cellule gliali opportunamente stirate, dette guaine mieliniche. Ricerche di frontiera. Le fibre nervose (porpora) sono avvolte dalle cellule di Schwann (rosso) che ne isolano elettricamente dall ambiente circostante. In colore sono mostrate sostanze fluorescenti che indicano la presenza di un complesso proteico scoperto recentemente. Il danneggiamento di questo complesso causa una malattia ereditaria che determina degenerazione muscolare. Nuove ricerche descrivono le caratteristiche delle proteine che compongono queste guaine. L isolante ha il compito di impedire che le correnti generate dagli ioni possano disperdersi all esterno e finire nel posto sbagliato. Ciononostante, in molti punti le cellule gliali lasciano scoperte piccole aree di membrana. Questo fatto è utile, poiché in tal punti gli assoni concentrano i loro canali ionici per Na+ e K+. Questi agglomerati di canali ionici fungono da amplificatori che riforniscono e mantengono il potenziale d azione mentre esso salta letteralmente lungo la fibra nervosa. La sua velocità può essere veramente elevata: 5

8 infatti, lungo un assone mielinizzato il potenziale d azione può correre anche a 100 metri al secondo! I potenziali d azione hanno la proprietà caratteristica di essere tutto-onulla : quello che varia non sono le loro dimensioni, bensì quanto frequentemente si presentano. Pertanto, l unico modo in cui una singola cellula può interpretare l intensità o la durata di uno stimolo è la variazione della frequenza dei potenziali d azione. Gli assoni più efficienti riescono a condurre potenziali d azione a frequenze che raggiungono le 1000 volte al secondo. 6

9 3 - I Messaggeri Chimici I potenziali d azione sono trasmessi lungo l assone fino a delle zone specializzate chiamate sinapsi, che sono le aree in cui gli assoni entrano in contatto con i dendriti di altri neuroni. Le sinapsi sono costituite da una terminazione nervosa presinaptica che è separata da una breve distanza dalla componente postsinaptica, che spesso è localizzata su una spina dendritica. Le correnti elettriche responsabili della propagazione del potenziale d azione lungo gli assoni non possono scavalcare la fessura sinaptica. La trasmissione attraverso questa fessura è consentita da messaggeri chimici chiamati neurotrasmettitori. Trasmettitori chimici impacchettati in involucri sferici pronti per il rilascio attraverso la giunzione sinaptica Immagazzinamento e Rilascio I neurotrasmettitori sono immagazzinati in delle piccole borse sferiche note come vescicole sinaptiche poste alla fine degli assoni. Esistono vescicole per l immagazzinamento e vescicole più vicine al termine della fibra nervosa, pronte per essere rilasciate. L arrivo di un potenziale d azione causa l apertura di canali ionici che consentono l ingresso di ioni calcio (Ca ++ ). Questo attiva alcuni enzimi che agiscono su una categoria di proteine presinaptiche dai nomi esotici come snare, tagmin e brevin nomi adatti ai personaggi di una storia d avventura scientifica. I neuroscienziati hanno appena scoperto che queste proteine presinaptiche se ne vanno in giro etichettando ed intrappolando le altre, causando una fusione fra la membrana e le vescicole sinaptiche per il rilascio, facendole scoppiare e rilasciare i messaggero chimico al di fuori della terminazione nervosa. Questo messaggero poi percorre i 20 nanometri della fessura sinaptica. Le vescicole sinaptiche si riformano quando le loro membrane vengono risucchiate dentro la terminazione nervosa, dove vengono nuovamente riempite di neurotrasmettitori che verranno successivamente emessi in un processo ciclico e continuo. Appena arrivato dall altra parte il che avviene in maniera incredibilmente veloce, in meno di un millisecondo -, il messaggero interagisce con specifiche strutture molecolari, dette recettori, situate nella membrana del neurone successivo. Anche le cellule gliali se ne stanno in agguato intorno alla fessura sinaptica. Alcune di esse hanno microscopici aspirapolvere pronti all uso, detti trasportatori, il cui compi- 7

10 to è di risucchiare il trasmettitore che trovano nella fessura. In questo modo la zona della fessura viene ripulita prima dell arrivo del prossimo potenziale d azione. Tuttavia nulla viene sprecato, queste cellule gliali rielaborano il trasmettitore e lo rispediscono alla terminazione nervosa per essere immagazzinato nelle vescicole per un prossimo utilizzo. Le cellule gliali non sono le uniche a compiere questo lavoro di pulizia della fessura sinaptica dai neurotrasmettitori. A volte, la cellula nervosa richiama direttamente i trasmettitori verso le proprie terminazioni. In altri casi, il trasmettitore viene distrutto da altri agenti chimici presenti nella fessura. Messaggeri che aprono canali ionici L interazione dei neurotrasmettitori con i recettori ricorda molto quella della chiave con la serratura. L incontro fra il neurotrasmettitore (la chiave) con il recettore (la serratura) generalmente causa l apertura di un canale ionico; questi recettori sono detti recettori ionotropici (vedi Figura). Se il canale ionico consente l ingresso di ioni positivi (Na + o Ca ++ ), l immissione di cariche positive causa una eccitazione. Questo produce un oscillazione nel potenziale di membrana detto potenziale eccitatorio post-sinaptico (epsp). Tipicamente, un gran numero di sinapsi convergono verso un neurone e, in qualsiasi istante, alcuni sono attivi ed altri non lo sono. Se la somma di questi epsp raggiunge la soglia per generare un impulso, un nuovo potenziale d azione viene generato ed i segnali vengono trasmessi lungo l assone del neurone ricevente, come descritto nel capitolo precedente. I recettori ionotropici (a sinistra) hanno un canale che può essere attraversato da ioni (come Na + e K + ). Il canale è costituito da cinque subunità disposte in modo circolare. I recettori metabotropici (a destra) non hanno canali, ma sono accoppiati, all interno della membrana cellulare, a G-proteine che possono far andare avanti il segnale. Il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello è il glutammato. La grande precisione dell attività nervosa richiede che l eccitazione di alcuni neuroni avvenga contemporaneamente alla soppressione dell attività di altri neuroni. Questo è ottenuto attraverso una inibizione. In una sinapsi inibitoria, l attivazione di recettori causa l apertura di canali ionici che consentono l ingresso di ioni carichi negativamente, dando origine ad un cambiamento nel potenziale di membrana detto potenziale inibitorio post-sinaptico (ipsp) (vedi Figura). Questo potenziale si oppone alla depolarizzazione della membrana e dunque alla possibilità di generare un potenziale d azione da parte del corpo cellulare del neurone ricevente. Vi sono due neurotrasmettitori inibitori: il GABA e la glicina. La trasmissione sinaptica è un processo estremamente rapido:il tempo che intercorre fra l arrivo del potenziale d azione ad una sinapsi e la produzione 8

11 di un epsp nel neurone successivo è brevissimo, 1/1000 di secondo. Il potenziale sinaptico eccitatorio (EPSP) è una variazione del potenziale di membrana da -70 mv a un valore verso lo 0. Un potenziale sinaptico inibitorio (IPSP) è di segno opposto Differenti neuroni devono programmare il rilascio del glutammato verso i loro consimili entro un certo intervallo di tempo utile, se gli epsp del neurone ricevente si stanno sommando per superare la soglia per l inizio di un nuovo impulso. Analogamente, l inibizione deve operare entro il medesimo intervallo di tempo per riuscire ad impedire che ciò avvenga. Messaggeri che modulano La ricerca per identificare i neurotrasmettitori eccitatori ed inibitori ha i- noltre rivelato l esistenza di un gran numero di ulteriori agenti chimici che vengono rilasciati dai neuroni. Molti di essi influiscono sui meccanismi neuronali interagendo con un gruppo molto specializzato di proteine nelle membrane dei neuroni, dette recettori metabotropici. Questi recettori non contengono canali ionici, non sono sempre localizzati nella regione di una sinapsi e, importantissimo, non causano la produzione di un potenziale d azione. Oggigiorno si pensa a questi recettori come a dei regolatori o modulatori della vasta gamma dei processi chimici che avvengono all interno dei neuroni, e pertanto l azione dei recettori metabolici è detta neuro-modulazione. I recettori metabotropici si trovano abitualmente in agglomerati complessi che collegano la parte esterna della cellula ad enzimi contenuti nella cellula che possono agire sul metabolismo cellulare. Quando un neurotrasmettitore viene riconosciuto e legato dal un recettore metabotropico, vengono attivate contemporaneamente alcune molecole di collegamento dette proteine G ed altri enzimi legati alla membrana. L effetto del legame di un trasmettitore con il sito di un recettore metabotropico può essere paragonato ad una chiave d accensione: non apre una porta per gli ioni nella membrana, come fanno i recettori ionotropici, ma invece mettono in azione dei secondi messaggeri intracellulari, originando una sequenza di e- venti biochimici (vedi Figura). Il motore metabotropico del neurone allora va su di giri e comincia a funzionare. Gli effetti della neuro-modulazione includono cambiamenti nei canali ionici, nei recettori, nei trasportatori e persino nell espressione dei geni. Questi cambiamenti sono più lenti ad iniziare e più duraturi di quelli indotti da trasmettitori eccitatori ed inibitori, ed i loro effetto si estendono ben oltre la sinapsi. Anche se non danno origine ad un potenziale d azione, essi hanno profondi effetti sul traffico di impulsi che avviene nelle reti neuronali. L identificazione dei Messaggeri 9

12 Fra i molti messaggeri che agiscono sui recettori accoppiati alle proteine G vi sono acetilcolina, dopamina e noradrenalina. I neuroni che rilasciano questi trasmettitori non hanno solo un diverso effetto sulle cellule, ma anche la loro organizzazione anatomica è rimarchevole perché, pur essendo numericamente pochi, i loro assoni si proiettano a lunghe distanze attraverso il cervello (vedi figura). Vi sono solo 1600 neuroni che rilasciano noradrenalina nel cervello umano, ma essi inviano assoni a tutte le parti del cervello e del midollo spinale. I trasmettitori neuro-modulatori non inviano una precisa informazione sensoriale, ma alcuni neuroni con una calibratura raffinata sparsi qua e la` si assemblano per migliorare la propria efficienza. La noradrenalina è rilasciata in risposta a vari stati di stress o eventi nuovi ed aiuta l organizzazione di una reazione complessa dell individuo a queste condizioni. Molte reti neuronali potrebbero avere bisogno di sapere che l organismo è sotto stress. La dopamina fornisce una sensazione di ricompensa per l individuo, agendo sui centri del cervello associati alle sensazioni emozionali positive (vedi Capitolo 4). L acetilcolina, invece, sembra poter avere ambedue gli effetti, agendo sia sui recettori ionotropici sia su quelli metabotropici. Questo neurotrasmettitore è stato scoperto per primo, utilizza meccanismi ionici per inviare un segnale attraverso la giunzione neuromuscolare di motoneuroni alle fibre del muscolo striato. Può anche fungere da neuromodulatore, ad esempio quando si vuole focalizzare l attenzione su qualcosa modulando finemente i neuroni nel cervello verso il compito di recepire solo le informazioni rilevanti. Le cellule noradrenergiche sono situate nel locus coeruleus (LC). Gli assoni di queste cellule si distribuiscono in tutto il tronco dell encefalo, raggiungendo l ipotalamo (Hyp), il cervelletto (C) e la corteccia cerebrale. 10