Minoxidil uso topico in galenica

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1 Minoxidil uso topico in galenica Entrò negli anni 80 in terapia come antipertensivo ad azione prolungata,dimostrandosi efficace nel normalizzare i valori pressori in caso di forme resistenti alle terapie di prima scelta. E un potente vasodilatatore arterioso con modesto effetto venoso e risulta effice a 6 mesi nel 59% dei pazienti e a 12 mesi nel 72% dei pazienti. Può considerarsi un alternativa alla nefrectomia bilaterale nei casi di grave danno renale. Agisce inibendo l uptake del calcio nelle cellule muscolari lisce. Il farmaco dopo circa 30 giorni di terapia può provocare ipertricosi. Per tale ragione fù postulata la possibilità di adoperarlo per uso topico nella terapia dell alopecia ed entrò in commercio con l indicazione terapeutica: alopecia androgenetica nell uomo e nella donna. Sembra che il farmaco agisca a livello del follicolo pilifero stimolando direttamente la crescita epiteliale e che eserciti un'azione di tipo ipertrofico nei confronti dei piccoli follicoli (l'alopecia androgenetica è caratterizzata dalla progressiva miniaturizzazione dei follicoli, condizione favorita dagli androgeni circolanti e da una predisposizione genetica) piuttosto che di stimolo alla formazione di nuovi. La crescita si è manifestata in almeno il 10% di soggetti maschili affetti da alopecia androgenetica in un anno di trattamento topico (effetti evidenti già dopo 4 mesi) e nel 50% di casi di alopecia areata. Alcuni studi hanno suggerito che gli individui sotto i 40 anni di età e quelli che hanno iniziato le applicazioni prima che fossero passati 10 anni dall'inizio della perdita dei capelli, sono più sensibili all'azione topica del farmaco. Inizialmente si è pensato che il principale meccanismo di crescita del capello fosse da ricondurre alla vasodilatazione indotta dal farmaco, ma a smentita di questa tesi, vi è la considerazione che non tutti i vasodilatatori provocano ipertricosi. Studi recenti su colture cellulari animali hanno dimostrato che il minoxidil induce una proliferazione diretta delle cellule epiteliali del capello vicine alla base del follicolo ed aumenta l'incorporazione di cisteina e glicina nel follicolo; i residui di cisteina formano dei legami crociati e costituiscono la cistina che conferisce forza al fusto del capello. Il farmaco sembra provocare ipertrofia dei piccoli follicoli prolungando la fase anagen del follicolo e sembra accelerare il turnover dei capelli permettendo ai follicoli di produrre nuovi capelli più spessi all'estremità. Studi in vitro hanno dimostrato che il minoxidil esercita un'azione immunosoppressiva nei confronti dei linfociti T e che potrebbe avere un effetto sinergico sulla crescita del capello in pazienti affetti da alopecia areata (si pensa che l'alopecia areata sia un disturbo di tipo immunologico). Alla luce degli ultimi studi si conferma che nel caso dell'alopecia androgenetica il minoxidil,

2 più che stimolare la crescita di capelli, rallenta la progressione della patologia e che, nel caso dell'alopecia areata, con l'interruzione del trattamento si assiste, in 2-4 settimane, alla perdita dei nuovi capelli. Per gli uomini le concentrazioni consigliate vanno dal 2 al 5%, non oltre in quanto con l aumentare della conetrazione al di sopra del 5% l efficacia riamne la stessa aumentando I possibili effetti collaterali. Le preparazioni topiche commerciali di minoxidil devono essere conservate a temperatura compresa tra 15 e 30 C; la stabilità delle preparazioni topiche estemporanee dipende dal veicolo e dal metodo di preparazione. Viene indicata dal farmacista in base alla sua esperienza ma sempre non superiore ai 6 mesi, il limite massimo consentito dalla Farmacopea per le preparazioni magistrali prodotte in farmacia. Il Minoxidil per uso topico è generalmente ben tollerato e spesso si adopera in sinergia con altri principi attivi. Minoxidil Minoxidil base (ossido), 6- (1- piperidinil)- 2-4 pirimindiamina 3- ossido Polvere cristallina bianca o quasi bianca, inodore, quasi insapore. Solubilità: Acqua: poco solubile, Etanolo: solubile, Glicole Propilenico: solubile, HCl diluito: solubile, NaOH dil.: insolubile, Metanolo: poco solubile, Acetone: insolubile, CHCl3: insolubile, Etile Acetato: insolubile, Etere: insolubile CAS: Formula bruta: C9H15N5O Peso molecolare: 209,25 Punto di fusione: 248 / 268 C con decomposizione LogP: 1,24 pka: 4,61 Tossicologia: DL50 acuta orale ratto: 1321 mg/kg LDL0 acuta orale uomo: 69 mg/kg (Pericarditi, Aritmie, Alterata Conduzione Cardiaca) TDL0 acuta orale uomo: 0,107 mg/kg (Trombocitopenia) Irritazione Cutanea: irritante per concentrazioni > del 10% (CLP/Skin Corr.2 H315) Irritazione Oculare: irritante, lesioni oculari gravi almeno su 1 animale su 3 con effetti totalmente reversibili in 21gg (CLP/ Eye Irrit.1 H319) Tossicità organi di bersaglio: per esposizione singola effetti transitory per breve tempo (CLP / STOT SE- 3 H335) CLP: La sua DL 50 lo classifica come nocivo categoria 4 (Acute Toxicity GHS07 DL50 = 300 / 2000mg/Kg) secondo la CLP (reg.ce n.1272/2008). Per la lavorazione indossare le protezioni individuali (camice, guanti, cuffia, occhiali e mascherina FFP2).

3 Nelle lozioni di Minoxidil per uso topico i solventi più adoperati sono Etanolo, Acqua, Glicole Propilenico. Solubilità % p/v del Minoxidil base Solvente % Acqua 0,22 Etanolo 2,9 Glicole Propilenico 7,5 Dati tratti da Pubchem: Dalla tabella si evince che soluzioni di Minoxidil fino al 2,5% in Etanolo sono sufficientemente stabili a temperatura ambiente. L aggiunta del Glicole Propilenico aumenta sensibilmente il potere solvente della miscela. Inoltre il Glicole, svolgendo azione umettante, stabilizza le lozioni inibendo l evaporazione dell alcool. Praticamente si vede che piccole aggiunte di acqua a una miscela glicol- alcolica aumentano la solubilità e la stabilità per effetto co- solvente. Quindi la presenza dell acqua (5 / 15%) in tali miscele, entro certi limiti, che sono in funzione della concentrazione di Minoxidil, è sempre auspicabile. Il Glicole Propilenico è comunque il co- solvente d elezione, irrinunciabile in tali preparazioni, che devono non solo mantenersi stabili durante la conservazione, in particolare durante il periodo invernale nel quale si possono avere precipitazioni a causa dell abbassamento della temperatura, ma anche durante l applicazione. Spesso infatti i pazienti lamentano il crearsi di polvere bianca sui capelli dopo le somministrazioni. Questo avviene per miscele poco stabili. Quindi nell allestimento di tali preparati bisogna tener presente i seguenti principi basilari: Una lozione stabile alla preparazione potrebbe non esserla nel tempo e/o nelle somministrazioni; Soluzioni di solo Minoxidil in alcool sono sconsigliabili; Il Glicole Propilenico (o altri glicoli) è un co- solvente irrinunciabile che promuove anche l assorbimento del principio attivo; Il Glicole Propilenico tende a sporcare i capelli dando sensazione di untuosità. Va quindi addizionato nella minima percentuale che dia una ragionevole tranquillità di stabilità; E auspicabile la presenza di piccole/medie percentuali di acqua che, oltre a stabilizzare le miscele, ne abbassano il tenore alcolico rendendole meno aggressive e disidratanti; La solubilizzazione del Minoxidil nelle miscele di solventi è ovviamente più lunga e difficoltosa con l aumentare delle concentrazioni. Mediamente in una miscela alcool- glicol- acquosa una turbina a 7000 RPM può impiegare anche 5-8 minuti per solubilizzare 5g di Minoxidil in 100 ml di solvente. Adoperando l agitazione magnetica i tempi aumentano e spesso bisogna ricorrere ad un leggero riscaldamento sui 35 / 40 C. Un alternativa al Glicole Propilenico sono i Ciclosiliconi pentameri introdotti in galenica dal prof. Proserpio negli anni 80. Si tratta di un olio atossico, inerte, alcool- solubile, che evaporando a contatto con la pelle sporca meno i capelli del Glicole e, inibendo l azione

4 irritante dell Etanolo aumenta lo skin feel index. Il tutto si traduce in una maggiore compliance del paziente. Purtroppo però tali miscele sono accettabilmente stabili fino al 2% di Minoxidil, non oltre, in quanto per concentrazioni maggiori tendono a precipitare il principio attivo sullo stelo del contagocce e sulla pelle durante le somministrazioni. MINIME QUANTITA DI GLICOLE PROPILENICO PER OTTENERE MISCELE STABILI Minoxidil base 1g 1,5g 2g 2,5g 3g 4g 5g Glicole Propilenico 4g 4,5g 4,5g 5,5g 6g 10g 10g Etanolo 96 F.U. 34g 34g 25g 40g 47g 55g 60g Acqua Dep. FU qb a 100ml MINOXIDIL E CICLOSILICONI Minoxidil base 2g Etanolo 96 FU 80g Ciclosilicone 18g Nell allestimento di questa miscela silico- alcolica si solubilizza preventivamente il Minoxidil sotto turbina a freddo o agitazione magnetica a 35/40 C e poi si aggiunge a filo sotto agitazione il Ciclosilicone. Altra possibilità di allestimento del Minoxidil per uso topico è la schiuma che può risultare più piacevole per alcuni pazienti. Minoxidil 5% schiuma per uso topico Minoxidil base 12,6g Espumil Foam Base qb a 250ml Su quest ultima formulazione abbiamo anche uno studio di stabilità. Stabilità: 90gg a 25 C in assenza di luce in flacone di plastica. Autori: Geiger C.M, Sorenson B, Whaley P.A Titolo: Stability of Minoxidil in Espumil Foam Base Riferimento: Int J Pharm Compound ; 17 ; 2 :

5 Considerazioni sulla stabilità, l efficacia delle soluzioni di Minoxidil per uso topico: Il Minoxidil è una molecola con un peso molecolare = 209,25, ovvero abbastanza basso da renderne facile l assorbimento e la penetrazione nelle membrane cellulari. Ha un LogP = 1,24 che la classifica come sufficientemente lipofila per un buon assorbimento cutaneo. Ha un pka = 4,61 che ci dice che a ph = 4,61 è presente per il 50% in forma indissociata e per il 50% in forma dissociata. Poiché il farmaco è molto meglio assorbibile in forma indissociata più alto è il ph, sempre a valori compatibili con la pelle, più il farmaco risulta efficace. Ovviamente a ph più alti diminuisce la solubilità che invece aumenta a ph più bassi. Questi valori ci suggeriscono che: Poiché le soluzioni di Minoxidil hanno già di per se ph basici è consigliabile non acidificare per aumentare la solubilità onde non ottenere preparazioni poco efficaci. Per aumentare la solubilità e la stabilità delle miscele è preferibile agire solo sulla composizione del solvente. Adoperare sali più idrosolubili del Minoxidil base è un errore in quanto di ottengono preparati poco o per nulla attivi. Alcuni colleghi, infatti, per facilitare la solubilizzazione del Minoxidil adoperano suoi sali più idrosolubili (in quanto dissociati in soluzione) come il Minoxidil cloridrato o il Minoxidil solfato. Oltre a esserci seri dubbi sulla liceità normativa nell uso di tali sali, bisogna considerarne anche la scarsa o nulla attività farmacologica, per cui sono caldamente sconsigliati.

6 Normativa sulla dispensazione: Magistrali I prodotti in commercio a base di Minoxidil per uso topico sono SOP sia al 2% che al 5% e vengono venduti senza richjesta di prescrizione medica obbligatoria. I magistrali sono di libera vendita fino a concentrazioni del 2%, per concentrazioni superiori necessitano di prescrizione medica come riportato in Farmacopea IT XII Ed. Poiché nelle soluzioni magistrali per uso topico di Minoxidil è sempre presente l Etanolo a concentrazioni maggiori del 25%, la shelf- life massima assegnabile è di 6 mesi dalla data di preparazione. Ovviamente la shelf- life va contratta se almeno uno degli ingredienti presenta una data di rititolo per la quale il 25% risulti un periodo inferiore ai 6 mesi. Multipli Ci si rifà alla monografia Minoxidil Scalp Application - B.P. Ed Tale monografia non dà precise indicazioni sulle modalità di allestimento, lasciando libero il farmacista di utilizzare come eccipiente una soluzione alcolica non meglio definita. Le soluzioni di Minoxidil a concentrazioni uguali ed inferiori al 2% possono essere dispensate dalla farmacia senza l obbligo di ricetta medica (F.U. XII ed. TAB.4) La formulazione del farmaco dermatologico in schiuma è prevista dalle monografie di EP7 Liquids for cutaneous application e Foams Medicated. Le produzioni in multipli sono quindi possibili e anche ad esse può essere assegnata una shelf- life massima di 6 mesi con esclusione delle preparazioni in schiuma alle quali si può assegnare una shelf- life massima di 90gg come da pubblicazione su riportata. Ovviamente la shelf- life va contratta se almeno uno degli ingredienti presenta una data di rititolo per la quale il 25% risulti un periodo inferiore ai 6 mesi.

7 Altri farmaci in associazione col Minoxidil nell uso topico Molto spesso i dermatologi associano altri principi attivi al Minoxidil. Solitamente sono sempre facilmente solubilizzabili nelle miscele idro- glicol- alcoliche su descritte. In taluni casi può essere indispensabile aumentare la percentuale di Glicole Propilenico per ottenere una stabilità soddisfacente, molto più raramente diventa necessario adoperare solubilizzanti come i Tween. Poiché i farmaci, le loro combinazioni e le percentuali d uso sono molto variabili, non si possono elaborare regole generiche sulle varie composizioni delle miscele solventi e gli aggiustamenti dipendono molto dall esperienza del galenista. Riportiamo un elenco di farmaci che spesso vengono associati alle lozioni di Minoxidil: Acido Trans- Retinoico, Biotina, Latanoprost, Spironolattone, Idocortisone Acetato, Idrocortisone Butirrato, Betametasone Dipropionato, Fluocinolone Acetonide, Ciproterone Acetato, Clobetasol Propionato, Desametasone, Desametasone Sodio Fosfato, Desametasone Acetato, Prednisone, Triamcinolone Acetonide, Fludrocortisone Acetato, Finasteride, Progesterone, Melatonina, 17- alfa- Estradiolo, Estrone base, Etinilestradiolo, Acetil tetrapeptide- 3. Per valutare la stabilità della miscela, a fine preparazione si può adoperare una centrifuga. L assenza di precipitato dopo 3 minuti a RPM ci dà una sufficiente tranquillità sulla stabilità a 3 mesi. In mancanza della centrifuga, 5/6 ore a 2/8 C in frigorifero a 24 ore dalla preparazione, possono essere un alternativa anche se meno tranquillizzante.