Gli effetti del testosterone nei tessuti sono in parte mediati dalla sua metabolizzazione in altri due steroidi attivi, il diidrotestosterone e l
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- Eugenio Massa
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3 Il testosterone viene secreto in quantità maggiori nell uomo rispetto alla donna in quasi tutte le fasi della vita. I testicoli fetali iniziano a secernere testosterone, principale effettore della differenziazione maschile, nel primo trimestre in utero. Nel secondo trimestre, la concentrazione di testosterone arriva a livelli paragonabili a quelli della fase puberale intermedia. I livelli di testosterone si abbassano nei primi giorni dopo la nascita, per poi arrivare di nuovo a un picco all età di 2-3 mesi. I livelli quindi scendono e rimangono attorno ai 50 ng/dl fino alla pubertà. Durante la pubertà, i livelli di testosterone aumentano in modo molto più marcato nei maschi rispetto alle femmine e sono responsabili dei cambiamenti sessuali puberali. Lo stimolo principale alla secrezione di testosterone nell uomo è l ormone LH, secreto dalle cellule gonadotrope dell ipofisi. L LH viene secreto in modo pulsatile, con picchi ogni 2 ore, e la sua secrezione è regolata positivamente dal GnRH prodotto dall ipotalamo e negativamente dallo stesso testosterone. Allo stesso modo, la secrezione di testosterone è pulsatile, con livelli plasmatici più elevati alle 8 di mattina. 3
4 Gli effetti del testosterone nei tessuti sono in parte mediati dalla sua metabolizzazione in altri due steroidi attivi, il diidrotestosterone e l estradiolo. 4
5 La conversione del testosterone in diidrotestosterone, in grado di legarsi con maggiore affinità ai recettori per gli androgeni, è mediata dall enzima 5alfa riduttasi, espresso nella cute, nel fegato, nell osso e nei tessuti urogenitali. La conversione del testosterone in estradiolo è mediata dall enzima aromatasi, particolarmente espresso nel fegato e nel tessuto adiposo. Il testosterone svolge effetti diversi a seconda del tipo di recettore attivato e del tipo di tessuto. In particolare, il testosterone può agire: - direttamente sul recettore degli androgeni - indirettamente, tramite la sua conversione in diidrotestosterone - come estrogeno, dopo la sua conversione in estradiolo e il legame con il recettore estrogenico. Il diidrotestosterone promuove la differenziazione in senso maschile durante la gestazione e la maturazione durante la pubertà. Il testosterone determina aumento della massa e della forza durante la pubertà, oltre ad avere effetti sull osso e sull eritropoiesi. Anche l estradiolo ha effetti sull osso, in particolare sulla saldatura delle epifisi. 5
6 La somministrazione orale di testosterone non costituisce un sistema efficace per la correzione dell ipogonadismo maschile, dal momento che il suo rapido metabolismo epatico impedisce il mantenimento delle concentrazioni sieriche necessarie. Per questo motivo, sono state ideate preparazioni terapeutiche di androgeni in grado di aggirare il metabolismo epatico del testosterone. Gli esteri del testosterone sono composti più lipofili del testosterone, ottenuti tramite l esterificazione di un suo gruppo ossidrilico con un acido grasso. Questi composti vengono somministrati per via intramuscolare ogni 2-4 settimane. Gli androgeni alchilati hanno un rallentato metabolismo epatico. Tuttavia, determinano epatotossicità e sono meno potenti del testosterone. Più recentemente sono stati sviluppati sistemi di rilascio transdermico tramite l accoppiamento del testosterone con eccipienti in grado di facilitarne l assorbimento attraverso la cute in modo controllato. 6
7 Ipogonadismo maschile La principale indicazione per la somministrazione di androgeni è il trattamento dell ipogonadismo maschile. L obiettivo della terapia è quello di mimare le normali concentrazioni sieriche. Per questo, è importante monitorare la concentrazione di testosterone durante il trattamento. La normalizzazione dei valori sierici di testosterone induce una normale virilizzazione nei bambini in età prepuberale e ripristina la virilizzazione negli uomini ipogonadici. I composti che derivano da testosterone modificato, come gli androgeni 17- alchilati, possono comportare effetti indesiderati, in particolare a livello epatico, anche a dosaggi adeguati al ripristino delle concentrazioni fisiologiche. Ipogonadismo femminile Non ci sono sufficienti dati a supporto di benefici apportati dalla somministrazione di testosterone in donne con valori ematici subnormali. Senescenza maschile L aumento delle concentrazioni di testosterone in uomini con livelli subnormali per via dell età sembra indurre un aumento della densità ossea ma potrebbe avere effetti indesiderati a livello prostatico. 7
8 Aumento delle performance atletiche La FDA ha messo in guardia sui possibili seri rischi per la salute di chi assume prodotti per body-building contenti steroidi o sostanze steroido-simili. 7
9 Se assunti in alte dosi, gli androgeni bloccano la produzione di gonadotropine e la funzione testicolare, con conseguente diminuzione della fertilità. Alte dosi di androgeni possono inoltre causare eritrocitosi. Gli androgeni che possono essere convertiti in estrogeni, come il testosterone, causano ginecomastia. Gli androgeni il cui anello A è stato modificato (diidrotestosterone) non possono essere aromatizzati e non causano ginecomastia. Gli androgeni 17-alchilati possono causare epatotossicità e influenzano il profilo lipidico, diminuendo il colesterolo HDL e aumentando quello LDL. Nelle donne e nei bambini gli androgeni determinano virilizzazione e irsutismo. Negli adolescenti con epifisi non ancora saldate, gli androgeni inducono chiusura prematura e blocco della crescita lineare. 8
10 Gli antagonisti del recettore degli androgeni vengono utilizzati in associazione con un analogo del GnRH nel trattamento del tumore metastatico della prostata e bloccano l azione degli androgeni surrenalici, che non sono inibiti dagli analoghi del GnRH. La flutamide è stata utilizzata per il trattamento dell irsutismo nelle donne ma il rischio di epatotossicità non depone a favore del suo impiego con questa indicazione. 9
11 La finasteride inibisce soprattutto l isoforma II della 5a-reduttasi (enzima responsabile della conversione del testosterone in diidrotestosterone), mentre la dutasteride inibisce entrambe le isoforme I e II. La somministrazione di questi farmaci in uomini con sintomi moderatamente gravi di ostruzione del flusso urinario induce una riduzione del volume prostatico e un aumento del flusso urinario. 10
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