Cap 7 - Terapia endocrina TERAPIA ENDOCRINA

Транскрипт

1 TERAPIA ENDOCRINA L introduzione dell ormonoterapia nel trattamento del cancro si basa sull osservazione clinica che determinati tumori presentano una crescita ormone dipendente e vari agenti oggi disponibili sono in grado di antagonizzare le vie regolatorie ormono-sensibili nelle cellule tumorali o interferire con la produzione fisiologica degli ormoni endogeni. Poiché alcuni di questi agenti non hanno di per sè una diretta azione ormonale, il termine endocrinoterapia appare oggi più corretto rispetto al tradizionale ormonoterapia. Generalmente gli agenti endocrini sono caratterizzati da minor tossicità rispetto alla chemioterapia e possono pertanto essere somministrati per tempi molto lunghi. La terapia endocrina costituisce di fatto il primo trattamento anti-tumorale a bersaglio molecolare poiché l azione terapeutica si manifesta principalmente nei tumori dove sono espressi recettori ormonali, la cui espressione diventa pertanto fattore predittivo di risposta al trattamento. Peculiarità dei trattamenti endocrini rispetto alla chemioterapia sono una maggiore lentezza (in genere 1-2 mesi) per ottenere una risposta clinica, così come anche la possibilità di avere una prima fase di esacerbazione di proliferazione tumorale (cosiddetto flare-up). Nel carcinoma mammario ad esempio, a causa dell eterogeneità delle alterazioni genetiche acquisite dalle cellule tumorali, non stupisce il riscontro di occasionali risposte anche in pazienti con recettori negativi, così come una parte delle pazienti con malattia teoricamente ormono-sensibile progrediscono rapidamente dimostrandosi refrattarie alla terapia endocrina. Le principali modalità di trattamento sono riassunte a scopo esemplificativo nella tabella 1 49 OGIA.indb 49 28/05/

2 Vademecum di terapia oncologica Tab n. 1 - Tipi di ormonoterapia e principali indicazioni cliniche Tipo Modalità Principali indicazioni Endocrinoterapia ablativa Chirurgica (castrazione): si asporta l organo che produce gli agenti ormonali che stimolano la crescita tumorale Endocrinoterapia ablativa o inibitoria: si inibisce la produzione di agenti ormonali endogeni che stimolano la crescita tumorale Endocrinoteapia competitiva: si usano agenti che interferiscono con gli stessi recettori degli ormoni che stimolano la crescita tumorale Endocrinoterapia additiva: si usano agenti ad azione endocrina alternativa ed inibitoria sul tumore Ovariectomia Orchiectomia Analoghi di LHRH (blocco sintesi ipofisaria di LH ed FSH): Goserelina Triptorelina Leuprorelina Buserelina Estrogeni Progestinici (blocco sintesi ipofisaria di LH ed FSH) Inibitori dell aromatasi (blocco conversione androgeni in estrogeni): Anastrozolo Letrozolo Exemestano Inibitori della sintesi di androgeni surrenalici: Ketoconazolo Abiraterone Agenti anti-estrogeni: Tamoxifen Toremifen Fulvestrant Agenti anti-androgeni: Ciproterone-acetato Flutamide Bicalutamide Progestinici: Medroxiprogesterone Megestrolo Analoghi della somatostatina: Octreotide Lanreotide Carcinoma Mammario in donne in premenopausa Carcinoma Prostatico Carcinoma mammario, donne in premenopausa Carcinoma mammario, donne in postmenopausa Carcinoma mammario Carcinoma mammario Carcinoma dell endometrio Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici 50 OGIA.indb 50 28/05/

3 Terapia endocrina nel cancro alla mammella Nella mammella gli ormoni stimolatori della crescita sono gli estrogeni, mentre i progestinici hanno essenzialmente azione maturativa e differenziante. È importante dunque fare l analisi dei livelli dei recettori per questi due tipi di ormoni nel tessuto tumorale, e si considera generalmente ormonosensibile un tumore che esprime i recettori per estrogeni con o senza recettori progestinici. Grado 1 di differenziazione, bassi livelli di Ki-67, assenza di HER-2 e alti livelli di espressione di entrambi i recettori per estrogeni e progestinici costituiscono fattori predittivi di maggiore beneficio alle terapie endocrine. La fonte estrogenica fondamentale nella donna in premenopausa si trova nelle ovaie. Dopo la menopausa, invece, la sintesi dell estradiolo avviene prevalentemente nei tessuti periferici, a seguito dell aromatizzazione degli androgeni surrenalici. Dato che l effetto soppressorio estrogenico può ottenersi agendo in differenti livelli, ci sono diverse modalità di trattamento ormonale per il cancro alla mammella, diverse fra pre e postmenopausa Il primo approccio terapeutico prevede il blocco competitivo a livello dei recettori degli estrogeni ormonali cellulari, con l uso di antiestrogeni (tamoxifene), sia nelle donne in pre che in postmenopausa. Ancora oggi il tamoxifene può essere considerato il trattamento standard per le donne in premenopausa (con o senza LH-RH analogo) e per le pazienti in postmenopausa a rischio basso di ripresa di malattia. Principali effetti collaterali del tamoxifen sono l aumentato rischio di fenomeni tromboembolici venosi e sanguinamenti ginecologici, meno frequente è invece il rischio di tumore dell endometrio (che impone monitoraggio ginecologico periodico dell eventuale iperplasia endometriale). Gli inibitori dell aromatasi (IA) (anastrozolo, letrozolo ed exemestano) sono agenti orali frequentemente utilizzati nelle pazienti in postmenopausa sia in fase metastatica che adiuvante. Essi agiscono bloccando l aromatasi, un 51 OGIA.indb 51 28/05/

4 Vademecum di terapia oncologica 52 enzima responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni, e determinano pertanto una deplezione molto marcata dei livelli circolanti di estrogeni. Principali effetti collaterali degli IA sono dolori artromuscolari, secchezza vaginale ed ipercolesterolemia, mentre in tempi più lunghi possono indurre riduzione della densità ossea (osteoporosi), con conseguente aumento del rischio di fratture. Il Fulvestrant è un nuovo agente endocrino somministrato per via intramuscolare, in grado di inattivare il recettore estrogenico determinando quindi una sua deplezione nelle cellule tumorali. Attualmente viene utilizzato nella malattia metastatica in postmenopausa dopo fallimento di una precedente linea endocrina. Nelle donne in premenopausa la sintesi degli estrogeni endogeni può essere interrotta con ovariectomia (poco praticata) oppure inibita dagli analoghi dell ormone LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone). La somministrazione ciclica prolungata dell LH-RH analogo determina una riduzione (dopo un iniziale stimolazione della durata di alcune settimane) dell escrezione di gonadotropine ipofisarie. Gli analoghi dell LH-RH, usati in genere in associazione con l antiestrogeno tamoxifen, causano un involuzione secondaria delle ovaie (castrazione chimica). La loro tossicità è caratterizzata da disturbi tipici della menopausa (ipercolesterolemia, vampate di calore al volto, cefalea, astenia, mutazioni frequenti di umore, etc), nonché possibile irritazione locale nella sede di iniezione. In Italia sono disponibili in commercio il goserelin, la leuprorelina e la triptorelina. L uso degli anti-aromatasici in pre-menopausa è entrato nella pratica clinica prima della conduzione di studi clinici specifici per questa età e, poiché possono indurre incremento riflesso della secrezione di gonadotropine e quindi iper-stimolazione ovarica, il loro uso deve essere sempre accompagnato da un LH-RH analogo e da una periodica verifica dei valori di estrogeni circolanti. OGIA.indb 52 28/05/

5 Ad oggi è infrequente l uso di progestinici (megestrolo e medrossiprogesterone) nel cancro alla mammella (utilizzati invece nel tumore all endometrio). La loro azione a livello degli specifici recettori cellulari determina da una parte una diminuzione dei recettori estrogenici, dall altra una riduzione della produzione ipofisaria di gonadotropine, con conseguente diminuzione della produzione di estrogeni. I progestinici possono essere utilizzati a scopo anabolizzante in pazienti con neoplasie in fase di cachessia neoplastica, anche se l aumentato rischio tromboembolico rappresenta spesso una significativa controindicazione. Endocrinoterapia nel cancro alla prostata Nella prostata gli ormoni che stimolano la crescita del tessuto neoplastico sono gli androgeni, che sono sintetizzati principalmente nei testicoli come risposta all azione del LH ipofisario. Una deprivazione androgenica si ottiene con una castrazione farmacologica o chirurgica (orchiectomia), e rappresenta il trattamento di scelta sia nei pazienti con malattia metastatica, sia per i pazienti con malattia localizzata in associazione al trattamento radiante oppure come unico trattamento alternativo alla chirurgia. La deprivazione androgenica causa vampate di calore, perdita della libido e impotenza, fatigue, riduzione della massa muscolare, osteoporosi e anemizzazione e può pertanto ridurre la qualità di vita del paziente. La castrazione chimica è stata inoltre associata a sindrome metabolica, con un incremento dei livelli ematici di colesterolo LDL e trigliceridi, bassi livelli di colesterolo HDL, ipertensione arteriosa e ridotta tolleranza glucidica, e conseguente aumento del rischio cardiovascolare e di sviluppo di diabete di tipo II. Il ricorso alla orchiectomia è teoricamente il mezzo più efficace e sicuro per ottenere la deprivazione androgenica, ma incontra ovvie resistenze psicologiche. In alternativa, si utilizzano gli analoghi dell LH-RH (triptorelina, leuprorelina, buserelin e goserelin) somministrati con preparati deposito per via intra- 53 OGIA.indb 53 28/05/

6 Vademecum di terapia oncologica 54 muscolare, ad intervalli di 1 o 3 mesi. Poiché non sempre si ottiene una adeguata soppressione androgenica, è auspicabile monitorare periodicamente i livelli di testosterone, che dovrebbero rimanere possibilmente al di sotto di 5 ng/ml. L incremento transitorio dell LH e dell FSH delle prime due settimane (e conseguente aumento della testosteronemia), è probabilmente ininfluente nei pazienti con malattia circoscritta alla ghiandola, ma può causare un aggravamento nei pazienti con metastasi sintomatiche (es crolli vertebrali con incipiente compressione midollare). Per contrastare l iniziale flare-up, un antiandrogeno è di norma associato agli LH-RH analoghi per almeno 4 settimane. Gli antiandrogeni sono divisi in steroidei (es.: ciproterone acetato) e non steroidei (flutamide, nilutamide, bicalutamide) e l azione antineoplastica è mediata da tre meccanismi: 1. Legame competitivo ai recettori cellulari del testosterone e del DHT (diidrotestosterone); favorendo l apoptosi ed inibendo la crescita delle cellule prostatiche 2. Inibizione dell attività surrenalica 3. Azione antigonadotropa, inibendo il rilascio dell LH e dell FSH. Gli antiandrogeni steroidei agiscono mediante tutti e tre i meccanismi, mentre l attività dei non steroidei è mediata solo dal primo. L uso di farmaci ad attività antiandrogena senza LH-RH analogo consente di preservare la funzione gonadica, prevenendo gli effetti legati alla sua soppressione, e determina una migliore qualità di vita, anche se portano a sviluppo di ginecomastia in più dell 80% dei casi (per quanto di entità variabile) e a comparsa di mastalgia nel 40-50% dei casi. L impiego degli antiandrogeni in monoterapia può essere proposto per alcuni sottogruppi di soggetti, quali i pazienti con malattia limitata o poco aggressiva, o i pazienti non candidabili a trattamento locoregionale definitivo per l età o la presenza di comorbidità o, infine, i pazienti che desiderino evitare l impotenza indotta dalla deprivazione androgenica. OGIA.indb 54 28/05/

7 Quando LH-RH analoghi e anti androgeni vengono somministrati assieme, si parla di blocco androgenico totale o combinato (BAT o CAB) in cui, oltre alla deplezione dei valori circolanti di testosterone, l anti-androgeno antagonizza gli effetti dei pochi androgeni residui all interno delle cellule tumorali.i benefici in termini di sopravvivenza globale ottenibili con il BAT rimangono ancora controversi, a fronte del possibile incremento di effetti collaterali. Estrogeni e progestinici sono stati impiegati come terapie endocrine di seconda scelta e agiscono principalmente a livello centrale, bloccando la sintesi di LH ipofisario. Inoltre, aumentano i livelli circolanti delle proteine che legano gli androgeni, impedendo il rilascio in periferia e possono avere anche azione diretta sulle cellule tumorali. L elevato rischio tromboembolico però limita attualmente il loro utilizzo. Terapia endocrina nei tumori neuroendocrini I tumori neuroendocrini sono un gruppo eterogeneo di neoplasie con comportamento biologico varabile da forme benigne a forme aggressive rapidamente metastatizzanti. La terapia con analoghi della somatostatina (octreotide e lanreotide) rappresentano una risorsa terapeutica importante soprattutto per i pazienti con sintomi legati all attività endocrina di queste neoplasie (sindrome del carcinoide con vampate, diarrea e tachicardia, ipoglicemia da produzione di insulina, diarrea acquosa da produzione di polipeptide intestinale vaso-attivo-vip, etc). Gli analoghi della somatostatina vengono somministrati per via sottocutanea, giornalmente oppure ogni 7, 15 o 28 giorni se si utilizzano preparati a rilascio prolungato. Il trattamento è generalmente ben tollerato anche per lungo tempo; possibili effetti collaterali sono reazioni nel sito di iniezione, diarrea, ipotensione. 55 OGIA.indb 55 28/05/