Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 CHEMIOTERAPIA Terapia antitumorale ormonale. Jean-François Desaphy

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1 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 CHEMIOTERAPIA - 15 Terapia antitumorale ormonale Jean-François Desaphy

2 MORTALITA da CANCRO Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età (% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri) [Fonte ISTAT 2005] Polmoni (29.4 %) Intestino (11.5 %) Prostata (8.0 %) Stomaco (7.5 %) Fegato (4.6 %) Vescica (4.6%) Pancreas (4.5 %) Leucemie (3.3 %) Linfoma non Hodgkin (2.8%) Rene (2.3 %) Laringe (2.0 %) Esofago (1.9 %) Encefalo (1.7 %) Melanoma (<1. %) Cavo orale M. Hodgkin Testicolo Mammella (17.6 %) Intestino (14.7 %) Polmoni (9.0 %) Stomaco (7.5 %) Pancreas (6.2 %) Ovaio (4.5 %) Linfoma non Hodgkin (3.7%) Utero (3.7 %) Leucemie (3.5 %) Fegato (3.0 %) Encefalo (1.9 %) Rene (1.7 %) Vescica (1.6 %) Laringe (2.0 %) Melanoma (<1. %) Esofago Cavo orale M. Hodgkin Laringe 2011 J.F. DESAPHY

3 CANCRO ORMONO-SENSIBILE Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età (% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri) [Fonte ISTAT 2005] Polmoni (29.4 %) Intestino (11.5 %) Prostata (8.0 %) Stomaco (7.5 %) Fegato (4.6 %) Vescica (4.6%) Pancreas (4.5 %) Leucemie (3.3 %) Linfoma non Hodgkin (2.8%) Rene (2.3 %) Laringe (2.0 %) Esofago (1.9 %) Encefalo (1.7 %) Melanoma (<1. %) Cavo orale M. Hodgkin Testicolo Mammella (17.6 %) Intestino (14.7 %) Polmoni (9.0 %) Stomaco (7.5 %) Pancreas (6.2 %) Ovaio (4.5 %) Linfoma non Hodgkin (3.7%) Utero (3.7 %) Leucemie (3.5 %) Fegato (3.0 %) Encefalo (1.9 %) Rene (1.7 %) Vescica (1.6 %) Laringe (2.0 %) Melanoma (<1. %) Esofago Cavo orale M. Hodgkin Laringe 2011 J.F. DESAPHY

4 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI FEMMINE MASCHI Tumori della mammella Tumori dell ovaio Tumori della prostata Tumori del testicolo Tumori dell utero Tumori della cervice uterina Tumori del corpo uterino

5 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI ISTAT 2005

6 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI Ogni giorno in Italia vengono diagnosticati oltre 100 casi di tumori alla mammella e l incidenza va sempre crescendo La riduzione della mortalità dagli inizi 90 è attribuibile principalmente alla diagnosi precoce (screening mammografico) che favorisce la prognosi positiva. Si è anche migliorato la Terapia.

7 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI ISTAT 2005

8 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI La costante riduzione della mortalità dovuta al cancro dell utero è attribuibile al miglioramento delle condizioni socio-economiche e igieniche della popolazione, nonché al diffondersi del Pap test (esame citologico di prelievo di cellule uterine) che permette una diagnosi precoce e aumenta la prognosi. Molto recentemente, il vaccino contro il papilloma virus è disponibile per ragazze di 12 anni.

9 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI ISTAT 2005

10 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI Incidenza in crescita spiega anche l aumento della mortalità osservato dagli anni 70 (forse dovuta in parte alla riduzione del numero di gravidanza, e quindi un periodo ovulatorio più lungo) Il leggero rallentamento osservato pero dagli anni 90 è attribuibile al miglioramento della terapia, con l introduzione dei derivati del platino nella cura di questi tumori.

11 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI ISTAT 2005

12 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI La frequenza aumenta notevolmente con l età. Test di diagnosi precoce è il test del PSA (prostate-specific antigen), pero con numerosi falsi negativi e falsi positivi. L incidenza sembra in apparenza in notevole crescita (ma problemi di sovra diagnosi col diffondersi del test PSA).

13 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI ISTAT 2005

14 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI I tumori del testicolo sono rari, meno dipendenti dall età, anche se in debole crescita tra i giovani (fattori ambientali, stili di vita?). La notevole riduzione della mortalità è dovuta al miglioramento dell efficacia terapeutica. La sopravvivenza a 5 anni è superiore al 90 %.

15 TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI Possibili interventi terapeutici Prevenzione (dieta, stile di vita, controlli, diagnosi precoce, vaccino HPV...) Asportazione chirurgica del tumore Radioterapia Terapia farmacologica: Chemioterapia (farmaci citotossici) Terapia specifica (farmaci-target: mab, TKI) Terapia ormonale 2008 J.F. DESAPHY

16 Tumori della mammella Il seno è costituito da un insieme di strutturi ghiandolari, i lobuli formando i lobi, circondato da tessuto adiposo. Il latte giunge al capezzolo dai lobuli attraverso i dotti lattiferi. Tumori più frequenti derivano dalla proliferazione delle cellule dei lobuli o delle pareti dei dotti. Fattori di rischio Età: 80 % dei casi dopo la menopausa Familiarità: 10 % dei casi sono legati a fattori genetici esempio delle mutazioni nei geni BRCA1 a BRCA2 Fumo di sigarette, obesità post-menopausa Ormoni sessuali femminili (estrogeni): Terapia ormonale sostitutiva, menarca <12 anni, nulliparità, gravidanza tardiva, contraccettivi orali Carcinoma dell ovaio o dell endometrio

17 Tumori della mammella Stadiazione Sistema numerico Stadio 1 Tumore < 2 cm Linfonodi non interessati Stadio 2 Tumore di 2 cm e linfonodi ascellari invasi Tumore 2-5 cm e linfonodi invasi o meno Tumore di 5 cm e linfonodi non invasi Stadio 3 Tumore >5 cm e linfonodi invasi Senza metastasi Stadio 4 Carcinoma mammario metastatico Sistema TNM T per tumore 0: tumore primario non evidenziabile 1: dimensioni < 2 cm 2: dimensioni 2-5 cm 3: dimensioni > 2 cm 4: esteso alla pelle o parete toracica edema, stato infiammatorio N per linfonodi 0: senza interessamento 1: linfonodi omolaterali mobili 2: linfonodi omolaterali fissi 3: più linfonodi M per metastasi 0: senza metastasi 1: con metastasi a distanza

18 Tumori della mammella Interventi terapeutici ASPORTAZIONE CHIRURGICA del tumore quando possibile con o senza TERAPIA NEOADIUVANTE (precede l intervento per ridurre le dimensioni del tumore) RADIOTERAPIA con o senza TERAPIA ADIUVANTE TERAPIA FARMACOLOGICA Chemioterapia (farmaci citotossici) + Terapia specifica (farmaci-target: trastuzumab) + Terapia ormonale

19 Tumori della mammella Chemioterapia citotossica Farmaci più usati: Antracicline: inibitori topoisomerasi Taxani: inibitori fuso mitotico Ciclosfofamide: agente alchilante Metotrexato: inibitore DHFR 5-FU: inibitore timidilato-sintasi Capecitabina: profarmaco di 5-FU Vinorelbina: alcaloide della vinca Esempi di Terapia combinata: A base di antracicline: -FAC: doxorubicina + 5-FU + ciclosfofamide -FEC: epirubicina + 5-FU + ciclofosfamide -doxorubicina (o altro) + docetaxel (o paclitaxel) Senza antracicline: -CMF: ciclosfofamide + 5-FU + metotrexato -docetaxel + capecitabina -paclitaxel + gencitabina Gemcitabina: analogo pirimidinico Cisplatino: agente alchilante

20 Tumori della mammella Farmaci-target Trastuzumab (Herceptin ), mab umanizzato, dal 1998 uso: Bersaglio: Infusione e.v. ogni 1-3 settimane per 6 o più volte emivita 2-12 giorni da solo o in combinazione con chemioterapia (taxano, antracicline ) recettore HER2 per EGF (fattore di crescita dell epidermide) sovra-espresso nel 20 % dei tumori mammari associato a tumori aggressivi e prognosi sfavorevole Si lega sulla superficie esterna del recettore, bloccandone la dimerizzazione e quindi l attivazione. Effetti collaterali: sindrome semi-influenzale (febbre, brividi) (antidoto: tachipirina) dolori lievi a livello tumorale (antidoto: analgesico) diarrea lieve, cefalea (5 %) insufficienza cardiaca con difficoltà respiratoria, ipotensione, dolore anginoso, maggior rischio in Terapia combinata

21 2015 J-F.DESAPHY Tumori della mammella Altri farmaci-target Bevacizumab: FDA/EMA 2008 Pertuzumab: FDA 2012 mab umanizzato diretto contro VEGF-A, Inibitore dell angiogenesi carcinoma mammario metastatico, in associazione con paclitaxel effetti collaterali: febbre, rash, brividi, ipertensione, sanguinamenti, trombosi mab umanizzato diretto contro HER2 (recettore per EGF) carcinoma mammario metastatico HER2+ non-operabile In associazione con trastuzumab e docetaxel effetti collaterali: ipersensibilità, insufficienza cardiaca, neutropenia febrile ado-trastuzumab-emtansine: mab anti-her2 coniugato a inibitori microtubuli FDA 2013 carcinoma mammario metastatico HER2+ effetti collaterali: epatotossicità, cardiotossicità, mialgia, artralgia, trombocitopenia, stipsi Lapatinib: FDA 2007 inibitore tirosin-chinasico dell EGFR carcinoma mammario HER2+ (USA, Europa) in associazione con capecitabina in pazienti non più rispondenti a antracicline, tassani, e trastuzumab effetti collaterali: diarrea, nausea, rash cutaneo, astenia, eritrodisestesia palmo-plantare, tossicità cardiaca rara

22 Tumori della mammella ormonoterapia Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili: - sviluppo dei caratteri sessuali secondari (seno, bacino allargato) - cicli mestruali - proliferazione dell endometrio Sono -il 17β-estradiolo prodotto essenzialmente dall ovaio durante l età fertile -l estrone prodotto dal surrene in post-menopausa (attività ridotta) Le condizioni associate ad un elevata produzione di estrogeni sono dei fattori di rischio: menarca precoce (<12 anni): primo ciclo mestruale mancata gravidanza o gravidanza tardiva nulliparità: assenza di parto per via vaginale carcinoma dell ovaio e/o dell endometrio anticoncezionali orali terapia ormonale sostitutiva post-menopausa 70 % dei tumori della mammella esprimono il recettore per gli estrogeni

23 ANDROGENI Tumori della mammella biosintesi degli estrogeni ESTROGENI

24 Tumori della mammella Effetti degli estrogeni proliferazione ENDOMETRIO differenziazione Sviluppo e funzionalità dell apparato riproduttore femminile Controllo del ciclo mestruale Diminuito riassorbimento osseo Riduzione LDL, aumento HDL Aumentata coagulazione del sangue Aumentata ritenzione idrica

25 Tumori della mammella ormonoterapia Antiestrogenici: Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) Tamoxifene Soppressori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD) fulvestrant Inibitori dell aromatasi exemestano Progestinici: analoghi del progesterone, riducono i recettori per gli estrogeni medrossiprogesterone acetato, megestrolo acetato Analoghi del Gn-RH: goserelin

26 ANTIESTROGENICI - SERM I SERM si legano al recettore degli estrogeni, attivandoli in alcuni tessuti e inattivandoli in altri Capostipite: Tamoxifene In terapia da 40 anni: 1a linea contro carcinoma mammario ormonosensibile (ER+) in donne pre e postmenopausa Terapia precoce o stadi metastatici avanzati, Prevenzione in donne ad alto rischio (riduzione del 30% del rischio di morte, ridotta incidenza di tumore controlaterale) 20 mg al giorno per os (generalmente limitato a 5 anni) Meccanismo d azione complesso: Effetti recettoriali antiestrogenici sul seno Effetti diretti sui processi di fosforilazione Stimolo della produzione del TGFβ (antiproliferativo) Inibizione della produzione del TGFα, EGF, IGF-1 (cell proliferativi) inibizione della crescita cellulare effetto terapeutico Effetti pro-estrogenici in altri tessuti effetti indesiderati

27 Tamoxifene ANTIESTROGENICI - SERM Effetti indesiderati: Vampate di calore, nausea, vomito, artralgia Disturbi del ciclo mestruale, perdita della libido, prurito e dermatite, rischio di tromboembolia, trombocitopenia, neutropenia Cataratta e retinopatia, disturbi visivi Effetti pro-estrogenici: iperplasia endometriale, aumenta l incidenza del tumore all endometrio, metrorragia (emorragia al di fuori del ciclo) Effetti ipocolesterolemizzanti, anti-osteoporosi (stimola gli osteoclasti) Sviluppo di nuovi analoghi con meno effetti collaterali analoghi strutturali (toremifene, droloxifene, ecc ) composti ad anello fisso (raloxifene, miproxifene, ecc ) SERD (fulvestrant)

28 ANTIESTROGENICI fulvestrant Terapia: Carcinoma mammario metastatico ormonosensibile in donne post-menopausa In donne non più rispondenti al tamoxifene o inibitori dell aromatasi Iniezioni intramuscolari mensili (emivita di 40 giorni) Meccanismo d azione: Steroideo Soppressore selettivo del recettore degli estrogeni Inibisce la dimerizzazione e aumenta la degradazione dei recettori Privo di attività pro-estrogenica Effetti indesiderati: modesti: Nausea, astenia, dolore, vasodilatazione, emicrania

29 biosintesi degli estrogeni ANDROGENI ESTROGENI

30 INIBIZIONE DELL AROMATASI ANDROGENI aromatasi (CYP19) ESTROGENI In pre-menopausa, il tessuto che esprime maggiormente l aromatasi è l ovaio GnRH FSH ipotalamo ipofisi ovaio GnRH FSH ipotalamo ipofisi ovaio - AI estrogeni estrogeni L inibizione dell aromatasi nell ovaio riduce il livello circolante di estrogeni e leva il feedback negativo sull ipofisi. FSH stimola la produzione di androgeni e di aromatasi ripristinando i livelli di estrogeni Post-menopausa. La sintesi avviene principalmente in periferia (Tessuto adiposo, fegato, muscoli, encefalo, mammella) da androgeni provenienti essenzialmente dal surrene. Gli inibitori dell aromatasi possono ridurre significativamente i livelli di estrogeni.

31 INIBITORI DELL AROMATASI TIPO 1: inibitori steroidei TIPO 2: non steroidei 1 generazione, tipo 2: aminoglutetimide inibitore debole e poco selettivo dell aromatasi surrenale inibisce anche la sintesi dei corticosteroidi 2 generazione, tipo 1: formestano, più attivo e selettivo usato nel carcinoma mammario ormonosensibile non più rispondente al tamoxifene (25-40 % successo) 3 generazione, tipo 1: exemestano ha sostituito il formestano disponibile per via orale analogo strutturale dell androstenedione inibitore suicida dell aromatasi (legame irreversibile) riduzione degli estrogeni pari al 90% nessun effetto sulla sintesi dei corticosteroidi indicazioni: 2a linea carcinoma mammario metastatico (migliore dei progestinici) Trattamento sequenziale dopo tamoxifene o AI di tipo 2 effetti collaterali ben tollerati: vampate di calore, nausea, stanchezza, sudorazione edemi, aumento appetito

32 3 generazione, tipo 2: INIBITORI DELL AROMATASI Anastrozolo inibitore potente e selettivo dell aromatasi non interferisce con la sintesi dei corticosteroidi somm. orale (1 mg/die), emivita di 50 ore carcinoma mammario in stadio precoce o avanzato positivo per il recettore degli estrogeni in donne in post-menopausa effetti indesiderati gastrointestinali, vampate di calore, secchezza vaginale più rari astenia e cefalea controindicato in premenopausa, gravidanza, allattamento, insufficienza renale/epatica Letrozolo inibizione dell aromatasi nell intero organismo e nel tumore potente e selettivo assorbimento rapido e totale per via orale (2.5 mg/die) metabolismo epatico, escrezione glucuronidato renale anche in pazienti con insufficienza renale Carcinoma mammario ormonosensibile precoce o avanzato in postmenopausa Carcinoma avanzato non più rispondente a tamoxifene

33 PROGESTINICI Medrossiprogesterone acetato (im) Megestrolo acetato (po) Meccanismo d azione: Analoghi sintetici del progesterone Effetti antiproliferativi Riduzione del numero di recettori per gli estrogeni Numerosi altri effetti? Stimolo dell appetito: limita la cachessia da neoplasia e/o chemioterapia Terapia: post-menopausa 2 linea: Carcinoma metastatico della mammella e dell endometrio Benefici anche nel cancro della prostata e del rene (meccanismo ignoto) Somministrazione, lunga emivita ore Effetti indesiderati: modesti: Nausea, sovrappeso, ritenzione idrica, tromboembolia disturbi del ciclo mestruale, metrorragia, perdita della libido Sconsigliato durante gravidanza e allattamento Altri usi: contraccezione, castrazione chimica, endometriosi, anoressia-cachessia da neoplasia o AIDS

34 ANALOGHI DEL GnRH 2015 J-F.DESAPHY LH GnRH IPOTALAMO IPOFISI OVAIO + FSH androgeni estrogeni Analoghi del GnRH Desensibilizzazione recettoriale Riduzione del numero di recettori Ridotta sintesi di FSH e LH castrazione chirurgica In clinica, leuprorelina, goserelin, triptorelina e buserelina. Peptidi modificati per rallentare la proteolisi ed aumentare l affinità recettoriale Somministrazione pervia nasale o parenterale, sottocutanea o intramuscolare Formulazioni deposito a lente rilascio Terapia: Carcinoma mammario ormonosensibile in post-menopausa, solo o con tamoxifene Carcinoma prostatico ormonosensibile (meno tossico rispetto ad estrogeni) Effetti indesiderati da deprivazione ormonale Disturbi digestivi, vampate di calore, riduzione della libido, sudorazione, astenia Riduzione della massa ossea e muscolare Induzione tumorale nella prima fase (co-somm di anti-androgeni) -

35 ANTIANDROGENI Obbiettivo: ridurre la stimolazione androgenica sul tumore alla prostata AA steroideo: ciproterone acetato progestinico antagonista parziale debole (ridotta produzione di testosterone) + inibitore competitivo del recettore degli androgeni carcinoma prostatico inoperabile in monoterapia o con analoghi del GnRH per os o i.m. in formulazione a rilascio ritardato perdita di libido, ridotta potenza sessuale AA non steroidei ad uso più frequente: flutamide, nilutamide, bicalutamide enzalutamide (FDA 2012) inibitori selettivi del recettore per gli androgeni aumento dei livelli di testosterone per feed-back (meno effetti secondari) carcinoma prostatico avanzato in monoterapia o con GnRH-analoghi in pazienti non trattati precedentemente o dopo fallimento terapeutico in terapia adiuvante alla radioterapia del carcinoma localmente avanzato effetti indesiderati: diarrea, vomito, disturbi epatici, ginecomastia, mastodinia

36 FINE