Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

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1 Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

2 GIST - epidemiologia Neoplasie mesenchimali che originano dalle cellule interstiziali di Cajal (cellule pacemaker) Sono i tumori connettivali più frequenti del tratto GI Positività IHC per KIT (CD 117) Mutazioni attivanti di KIT o di PDGFRA Stomaco sede più frequente (> 60% dei casi), segue il tenue prossimale, ma possono originare in ogni parte del tratto GI (compresi omento, mesentere e peritoneo) M = F, età media anni Incidenza annuale (studi di popolazione in Islanda e Svezia): 11-14,5 casi x abitanti

3 GIST - patogenesi Storicamente, i GIST erano classificati come tumori muscolari (leiomiomi, leiomiosarcomi) o nervosi (schwannomi) 1995: key role di KIT nello sviluppo delle cellule di Cajal 1998: dimostrazione della espressione di KIT nei GIST Evidenza di mutazioni di KIT nel 80% dei casi (attivazione costitutiva); il 8-10% dei GIST presenta mutazioni di PDGFRA; il 10-12% sono KIT e PDGFRA wt Piccoli GIST silenti sono presenti in una % significativa degli adulti e presentano la stessa frequenza di mutazioni di KIT e PDGFRA Le mutazioni hanno un ruolo nello sviluppo iniziale dei GIST Altre alterazioni intervengono nella progressione

4 GIST - patogenesi La grande maggioranza sono sporadici Associazione con neurofibromatosi tipo 1 Intestino tenue Comportamento benigno CD117 positivi KIT e PDGFRA wt

5 GIST - diagnosi Istologia: tre categorie a cellule fusate (70%) a cellule epitelioidi (20%), molto più frequenti nello stomaco e spesso PDGFRA-mut o SDH-deficient misti (10%) Immunoistochimica espressione di KIT (CD117) (95%) espressione di DOG1 (anoctamina 1 ANO1, proteina dei canali del cloro) (95%) CD34+ (a cellule fusate), negativi con altri markers

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8 Stomaco GIST

9 Stomaco GIST

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16 CD 117

17 CD 117

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20 Terapia oncologica mirata Per diverse decadi la pietra angolare della terapia del cancro è stata l applicazione di regimi standardizzati, determinati dal tipo di tumore e dallo stadio Negli ultimi anni si è verificato un drastico spostamento verso una terapia personalizzata, basata sulle caratteristiche del singolo tumore La terapia personalizzata si basa principalmente sulla identificazione di oncogeni o altri specifici prodotti necessari alle cellule tumorali per la rapida crescita ( oncogene addiction ) e sulla somministrazione di specifici inibitori di quel target molecolare (targeted therapy) La oncogene addiction è quindi una lama a doppio taglio: guida la crescita tumorale, ma la sua inibizione comporta un blocco della crescita

21 GIST - terapia Malattia localizzata resecabile terapia chirurgica Adiuvante (imatinib) per le forme ad alto rischio Malattia metastatica o non resecabile chemioterapia inefficacie (mediana survival 18 mesi) notevole efficacia della terapia con TKI (Imatinib): mediana di sopravvivenza 5 anni Malattia refrattaria TTP mediana 2-2,5 anni dose escalation trattamento di IIa linea con Sunitinib (TKI di seconda generazione mutitargeted)

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23 GIST mutazione di KIT Mutazioni esone 11 Sono le più frequenti (65-70%) Juxtamembrane domain Comportano la assunzione della conformazione attiva in assenza del ligando (stem cell factor) Le delezioni sono state associate a prognosi peggiore rispetto agli altri tipi di mutazione Si osservano nei GIST insorti in tutto il tratto GI

24 GIST mutazione di KIT Mutazioni esone 9 15% circa dei casi Extracellular domain Inducono modificazione conformazionale simile a quella prodotta dal legame con stem cell factor Si osservano nei GIST del tenue e del colon, rare nello stomaco Minore sensibilità alla terapia con Imatinib

25 GIST mutazione di KIT Mutazioni esone 17 e 13 Rare (0,6% la 17 e 1,2% la 13) Cytoplasmic kinase domain Più frequenti nei GIST del tenue, in genere con morfologia a cellule fusate Mutazioni esone 8 Molto rare (0,2%), GIST del tenue Possono essere sporadiche o germline Immunoistochimica I GIST con mutazione di KIT, indipendentemente dalla sede della mutazione, presentano una intensa e diffusa positività citoplasmatica per KIT

26 GIST mutazione di PDGFRA 8-10% dei casi Più frequenti nell esone 18 (6%) Più rare negli esoni 14 e 12 Netta predilezione per lo stomaco Morfologia epitelioide Espressione di KIT in genere scarsa o assente Meno aggressivi dei GIST con mutazione di KIT

27 Mutazione D842V esone 18 del gene PDGFRA

28 GIST mutazioni germline Mutazioni germline di KIT o PDGFRA Analoghe a quelle sporadiche Rischio di sviluppare GIST spesso multipli quasi del 100% Background di iperplasia delle cellule di Cajal Altre manifestazioni cliniche sono orticaria pigmentosa e iperpigmentazione cutanea

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36 GIST Migliore risposta a imatinib per i tumori con mutazione di KIT nell esone 11 I pazienti con mutazione di KIT nell esone 9 beneficiano di un trattamento con dose doppia (800 vs 400 mg/die) Tumori con mutazione di PDGFRA in esone 18 (D842V) presentano resistenza a Imatinib

37 GIST Resistenza primaria: progressione entro 6 mesi dall inizio della terapia con imatinib Prevalgono mutazioni esone 9 di KIT e KIT-wt Resistenza secondaria: sviluppo di progressione di 1 o più lesioni dopo risposta al trattamento (a mesi) Mutazioni secondarie di KIT (esoni 13, 14, 17, 18) presenti nel 44-67% dei casi Sunitinib (TKI di 2a linea) è efficace nelle mutazioni degli esoni 13 e 14 ma non in quelle degli esoni 17 e 18 Eterogeneità inter e intra-lesionale delle mutazioni secondarie Vi è evidenza che il sunitinib potrebbe essere un efficace trattamento di 1a linea nei GIST con mutazione di KIT esone 9 e KIT/PDGFRA-wt

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