Es. BCR-ABL. Es. RAS Es. ERBB2. Es. MYC. Si riscontra frequentemente nei cancri degli animali, mentre è raro nell uomo.

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1 Il cancro è associato a alterazioni dei meccanismi di controllo del ciclo cellulare. mutazioni del DNA a carico di oncogeni, geni oncosoppressori, geni del riparo del DNA, geni che regolano l apoptosi (agenti chimici, radiazioni, mutazioni spontanee, errori della replicazione; alcune mutazioni sono ereditate, alcune sono introdotte nelle cellule da infezioni infettivi)

2 Un oncogene è un gene la cui presenza può indurre lo sviluppo di un tumore. Alcuni oncogeni derivano da mutazioni di normali geni cellulari (proto-oncogeni), mentre altri sono introdotti nelle cellule da virus oncogeni (che inducono i tumori). In entrambi i casi gli oncogeni codificano per proteine che stimolano in modo eccessivo la proliferazione cellulare e/o favoriscono la sopravvivenza cellulare. Virus del sarcoma di Rous oncogene src Il primo oncogene identificato, non di origine virale, è un mutante del gene RAS che codifica per una forma anomala di Ras. Successivamente ne sono stati descritti numerosi.

3 Quali tipi di mutazioni possono trasformare un gene normale (proto-oncogene) in un gene che induce lo sviluppo di un tumore, e cioè un oncogene? Fondamentalmente 5 meccanismi diversi: Es. RAS Es. ERBB2 Es. MYC Es. BCR-ABL Si riscontra frequentemente nei cancri degli animali, mentre è raro nell uomo.

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5 Traslocazione cromosomica

6 Inversione del DNA (Ca tiroide e colon) TPM3 =tropomiosina non muscolare NTRK1=recettore con attività tirosina chinasica

7 Come fanno le proteine degli oncogeni a indurre i tumori? Sebbene siano stati identificati più di 100 oncogeni, le proteine da essi codificate rientrano in una di queste sei categorie: Fattori di crescita Recettori Proteine G Protein-chinasi non recettoriali fattori di trascrizione regolatori del ciclo cellulare o della morte cellulare

8 (PDGF) Proteine coinvolte nell apoptosi Bcl-2 Traslocazione cromosomica Alcuni tipi di linfomi per inibizione dell apoptosi

9 Es. erb-b (forma alterata del recettore per EGF) Es. ERBB2 umano (iperproduzione del recettore per amplificazione genica)

10 In conclusione: Alcuni oncogeni codificano per forme alterate e iperattive della proteina, mentre altri inducono la produzione di quantità eccessive della forma normale della proteina. In entrambi i casi, il risultato finale è una proteina che stimola l accumulo incontrollato di cellule proliferanti.

11 Un tumore può essere causato anche dalla assenza o inattivazione di geni oncosoppressori. Un approccio sperimentale per l identificazione dei geni oncosoppressori si basa sulle famiglie ad alto rischio di sviluppare il cancro (10-20% cancri sono imputati a difetti genetici ereditari, in genere difetti in un gene oncosoppressore). Ciò che può essere ereditato è una maggiore suscettibilità allo sviluppo del cancro.

12 Gene oncosoppressore RB Ca polmone, mammella, vescica

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14 Concludendo, i tumori indotti dalla perdita di funzione della proteina Rb possono insorgere in due modi diversi: per mutazioni che inattivano entrambe le copie del gene RB per la presenza di proteine virali che legano e inattivano la proteina Rb

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17 Cancri da alterazioni di p53 Sindrome di Li-Fraumeni (condizione ereditaria) Le mutazioni del gene p53 sono comuni anche nei tumori non ereditari indotti dall esposizione a sostanze che inducono danno al DNA o a radiazioni. Es. le sostanze cancerogene presenti nel fumo del tabacco inducono mutazioni puntiformi del gene p53 nel tumore del polmone, mentre la luce solare causa mutazioni di p53 nel cancro della pelle. La proteina p53, come Rb, è il bersaglio di alcuni virus oncogeni (es. HPV)

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19 Ogni tipo di cancro tende ad essere caratterizzato da un piccolo numero di mutazioni che determinano l inattivazione di geni oncosoppressori insieme alla conversione di proto-oncogeni in oncogèni. I tumori del colon che esibiscono una crescita più rapida hanno tutte e quattro le alterazioni genetiche, mentre i tumori benigni solo una o due. Ciò suggerisce che le mutazioni nei quattro geni si verificano con una modalità a tappe che è correlata al crescente comportamento aggressivo.

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21 ALTERAZIONI EREDITARIE NELLA RIPARAZIONE DEL DNA xeroderma pigmentoso Tumori della mammella ereditari (BRCA1 o BRCA2)

22 gatekeeper geni che codificano per proteine che limitano la proliferazione e la cui perdita può portare direttamente all insorgenza del cancro (RB, p53) caretaker geni coinvolti nella riparazione del DNA mantengono la stabilità genetica ma non sono direttamente coinvolti nel controllo della proliferazione cellulare. I difetti in questi geni facilitano l accumulo di mutazioni in altri geni (inclusi i gatekeeper) che inducono eccessiva proliferazione.