Le cellule cancerose

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1 Le cellule cancerose

2 Cosa è il cancro? Malattia che insorge in conseguenza di anomalie della funzionalità cellulare E la Seconda causa di morte si possono sviluppare in quasi tutti gli organi

3 Le diverse categorie Carcinoma:derivano dalle cellule epiteliali che rivestono la superficie interna ed esterna del corpo.(polmone, mammella, colon) Sarcomi:si sviluppano dalle cellule dei tessuti di supporto (osso, cartilagine,muscolo,connettivo) Linfomi e Leucemie:insorgono dalle cellule di origine sanguigna e linfatica

4 Cancro vuol dire Capacità delle cellule di incontrollata proliferazione Capacità di diffondersi in tutto il corpo

5 Il cancro consiste in una crescita incontrollata delle cellule. La massa risultante di tessuto in crescita si chiama tumore. Tumore Benigno e Tumore maligno Indipendentemente dalla velocità di divisione cellulare il tumore continua a crescere perché sono prodotte le cellule in numero maggiore a quello richiesto.

6 Caratteristiche delle cellule cancerose Capacità di formare tumori Studio di esse solo su topi mutanti Crescita indipendente dall ancoraggio Non sensibili all inibizione della crescita dipendente dalla densità

7 Le cellule cancerose si comportano come se fossero immortali Esempio cellule HeLa(Henrietta Lacks-1953): si sono riprodotte per più di 50 anni Meccanismo:Produzione telomerasi(rimpiazzo sequenze telomeriche che gradualmente vengono perse)

8 I tumori inducono all angiogenesi Prova in laboratorio Prova su animale

9 Per l angiogenesi sono necessarie delle proteine Fattore di crescita endoteliale vascolare(vegf) Fattore di crescita dei fibroblasti(pgf) Ed un enzima quale Metallo Proteinasi

10 Diffusione del cancro Invasione:migrazione diretta e penetrazione nei tessuti circostanti Metastasi: formazione tumori non connessi al tumore primario tramite il passaggio in circolo sanguigno, chiamati Metastasi

11 Metastasi Invasione tessuti circostanti Entrata nel circolo sanguigno Trasporto in tutto il corpo Fuoriuscita dal circolo Invasione di altri organi Sviluppo nuovo tumore(metastasi)

12 Non tutte le cellule cancerose sopravvivono al circolo sanguigno La causa più plausibile è che le prime cellule che vengono immesse nel circolo siano eterogenee con proprietà diverse e con meno probabilità di dare metastasi. Esperimento fatto su topi, ove si localizza la metastasi, si preleva un campione di cellule e si iniettano in altro topo

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14 Il flusso sanguigno determina il sito in cui le cellule cancerose metastatizzano Le cellule cancerose entrano a livello dei capillari Polmoni (flusso diretto) Intestino,Colon (passando prima da Fegato)

15 Quali sono le cause del cancro? Epidemiologia: branca della medicina che studia la frequenza delle malattie nella popolazione Studi hanno dimostrato l incidenza di alcuni tumori in diverse zone della terra (Cancro allo stomaco in Giappone, cancro alla mammella negli Usa, cancro al fegato in Africa) Fattori ambientali: sostanze chimiche nelle sigarette che determinano il cancro ai polmoni.

16 Gli Agenti cancerogeni Agenti cancerogeni: Sostanze chimiche che se introdotte in uomini o animali possono causare il cancro (Lista di centinaia di sostanze chimiche) E più giusto parlare di: Agenti precancerogeni : sostanze chimiche che hanno bisogno di essere attivate metabolicamente (proteine del fegato)

17 Le mutazioni del Dna Le sostanze chimiche cancerogene agiscono inducendo mutazioni del DNA Test rapidissimo di Ames (Bruce Ames)

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19 Fasi insorgenza tumorale Fase di inizio: le cellule normali passano in uno stato precanceroso (test con Crotontiglio=olio di origine vegetale) Fase di Promozione: le cellule precancerose si dividono e sviluppano la massa tumorale Fase di progressione : cambiamento epigenetico (alterazione dell espressione del gene piuttosto che nella struttura del gene stesso)

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21 Altri fattori che inducono nell insorgenza dei tumori Radiazioni Ionizzanti e Ultraviolette: causano il cancro della pelle. Si ha la formazione di dimeri di pirimidine che causano appaiamenti errati delle basi durante la replicazione Virus e agenti infettivi: 1911 Peter Rous(sarcoma nei polli), 1950 Linfoma di Burkitt. Le modalità di sviluppo sono due. Una è la distruzione dei tessuti, l altra è la stimolazione diretta nella proliferazione delle cellule infette

22 Oncogeni e geni oncosoppressori

23 Oncogene: è un gene la cui presenza può indurre lo sviluppo di un tumore Sia che derivino da mutazioni di normali geni cellulari sia che derivino da virus (virus del sarcoma Rous), gli oncogeni codificano per proteine che stimolano in modo eccessivo la proliferazione cellulare. Gli oncogeni derivano dalla mutazione dei normali geni cellulari: I proto-oncogeni

24 Meccanismi di alterazione Mutazione Puntiforme: Il più semplice meccanismo, consiste in una sostituzione di un singolo nucleotide nel DNA che causa una sostituzione amminoacidica nella proteina codificata del proto-oncogene normale. E più frequente negli oncogeni RAS. Tumori: Pancreas, Tiroide, Polmoni, Vescica

25 Amplificazione Genica Consiste in un aumento del numero di copie di un particolare proto-oncogene,ciò determina una iperproduzione della proteina codificata dal protooncogene(25% di tumori alla mammella possiedono copie amplificate del gene ERBB2)

26 Traslocazione cromosomica Quando una parte di un cromosoma si sposta fisicamente e si unisce ad un altro cromosoma(linfoma di Burkitt) Più frequente è il Proto-oncogene MYC

27 Riarrangiamenti locali del DNA Le sequenze di basi dei proto-oncogeni sono alterate da Delezioni, inserzioni, inversioni (rimozione della sequenza e reinseriti in direzione opposta) o trasposizioni (spostamento di una sequenza da un sito ad un altro). Ex: tumore alla tiroide (2 geni_1 NTRK1->Tirosina chinasica 2 TPM3-> tropomiosina)

28 Mutagenesi Inserzionale I retrovirus integrando i loro geni in un cromosoma dell ospite, converte il protooncogene in oncogene. Questo tipo di mutazione è più frequente negli animali che nell uomo

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30 Come fanno le proteine prodotte dagli oncogeni a indurre tumori? Fattori di crescita Recettori Proteine della membrana p. che legano GTP Proteine chinasi non recettoriali Fattori di Trascrizione Regolatori del ciclo cellulare e della morte cellulare

31 Fattori di Crescita Esiste un oncogene che produce un fattore di crescita Ex: sarcoma delle scimmie: ove viene prodotto un fattore di crescita di origine piastrinica. Questi tumori mostrano una traslocazione cromosomica che crea un gene che induce ad una incontrollata proliferazione

32 Recettori Alcuni ricettori mostrano attività tirosina chinasica che per essere attivata ha bisogno di un fattore di crescita Alcuni oncogeni determinano un attività permanente di questi ricetttori (TRK1) Altri invece producono recettori normali ma in quantità eccessive (ERBB2)

33 Proteine della membrana (p. che legano GTP) Sono oncogeni che codificano per forme mutate della proteina RAS (che lega il GTP). E una mutazione puntiforme Risultato finale è una proteina Ras iperattiva. Tiene legato il GTP invece che idrolizzarlo a GDP

34 Proteine chinasi non recettoriali Sono enzimi che catalizzano reazioni di fosforilazione. Sono reazioni a cascata codificate da oncogeni come oncogene BRAF

35 Fattori di Trascrizione Proteine Chinasiche attivate da fattori di crescita, inducono cambiamenti a carico dei fattori di trascrizione alterando l espressione genica Oncogeni che inducono a forme mutate o a eccessivi fattori di trascrizione sono per esempio il fattore di trascrizione Myc

36 Regolatori del ciclo cellulare e della morte cellulare Sono oncogeni che codificano per alcune proteine quali le cicline e le chinasi cicline-dipendenti. Questi producono quantità eccessive di queste proteine stimolando la progressione del ciclo cellulare

37 I geni oncosoppressori Un tumore può essere causato anche dall assenza o inattivazione di geni oncosoppressori(sono un freno alla proliferazione cellulare) Su geni una decina sono oncosoppressori e la mancanza di uno o la sua inattivazione può provocare il cancro Esperimenti di fusione cellulare:

38 Non si eredita il cancro ma una maggiore suscettibilità allo sviluppo di questo. Il rischio può essere dovuto ad un difetto ereditario del gene oncosoppressore

39 Il gene oncosoppressore RB Tumore all occhio (Retinoblastoma ereditario). Gene oncosoppressore nel cromosoma 13. Il gene Rb produce la proteina Rb, freno che impedisce alle cellule di passare nella fase S in assenza del segnale fattore crescita. L assenza del gene Rb provoca crescita incontrollata.

40 Gene oncosoppressore p53 Mutazioni del gene p53 sono le più comuni nella gran parte dei tumori. Il gene p53 codifica per una proteina (proteina p53) il cui ruolo è quello di proteggere le cellule dagli effetti dei danni al DNA. Quando le cellule sono state esposte a agenti cancerogeni che causano grossi danni al DNA, il DNA alterato stimola la produzione del p53->induce all arresto del ciclo cellulare

41 Come funziona la p53?

42 Diagnosi, Analisi, Terapia Diagnosi Biopsia: consiste nella rimozione di un piccolissimo campione di tessuto per l esame microscopico Le cellule tumorali appaiono di forma irregolare, nuclei prominenti, molto grandi con un elevato rapporto V Nucleare/V Citoplasmatico. I cancri possiedono un elevato indice mitotico Possono essere classificati in base ai gradi. Ex 1 cellule mostrano normali caratteristiche di differenziamento,si dividono lentamente e sono di modeste anomalie.

43 Analisi Pap Test: tecnica di diagnosi precoce del tumore della cervice. Consiste nel prelievo di un piccolissimo campione di secrezione vaginale. Test del Pas: Proteina antigene prostata-specifico, proteina sintetizzata dalle cellule della prostata e presenta normalmente bassissime concentrazioni ematiche. Per l analisi proteomica viene usato la spettrometria di massa

44 Terapia Radioterapia: Impiega raggi x e radiazioni ionizzanti. Uccidono le cellule o inducendo la produzione del p53, oppure creando elevati danni cromosomici. Chemioterapia: Sono farmaci e agiscono attraverso 4 vie diverse: Antimetaboliti (inibiscono le vie metaboliche per la sintesi del DNA) Agenti Alchilanti (inibiscono la funzionalità del DNA creando legami crociati nella doppia elica) Antibiotici (sostanze prodotte dai microrganismi) Farmaci vegetali (inibiscono la topoisomerasi)

45 Chirurgia: Rimozione chirurgica della masse tumorale. Immunoterapia: Sfrutta la capacità del sistema immunitario di riconoscere le cellule cancerose (è stato visto che i tumori regrediscono in individui che hanno sviluppato infezioni batteriche)