TRASDUZIONE DEL SEGNALE

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Fabiana Palma
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1 TRASDUZIONE DEL SEGNALE

2 TRASDUZIONE DEL SEGNALE Specificità (specificità riconoscimento) Amplificazione e diversificazione della risposta (cascata enzimatica) Integrazione tra segnali Spegnimento del segnale

3 Schema generale di un sistema di segnalazione

4 Le molecole segnale sono di natura chimica e dimensioni diverse: proteine, nucleotidi, amminoacidi, steroidi, retinoidi, gas. I recettori possono essere di membrana o intracellulari Il recettore deve avere un alta affinità e specificità per il segnale; Kd M Il recettore deve inattivarsi rapidamente

I recettori possono essere di membrana o intracellulari Il recettore deve

5 Cellule diverse rispondono allo stesso segnale in modo differente Il segnale all interno della cellula deve amplificarsi e diversificarsi

6 Bevan, P. J Cell Sci 2001;114:

7 Integrazione del segnale Ciascuna cellula ha un set di recettori per rispondere ad un corrispondente set di segnali. La combinazione di questi segnali determina il destino della cellula

8 TIPI DI SEGNALAZIONE

11 Segnale: Ormoni steroidei e tiroidei Vit D; acido retinoico

13 HRE: elemento di risposta ormonale, Diversificazione

14 Amplificazione e spegnimento

15 Inibitori recettore degli estrogeni Recettore per gli ormoni steroidei

16 Segnale: NO NO Sintasi Attivazione della Guanilico ciclasi

17 NO Sintasi

18 Adenilato (guanilato) Ciclasi

19 I percorsi di trasduzione del segnale devono essere attivati/disattivati con estrema precisione. Sono necessari interruttori molecolari. I due stati conformazionali sono riconosciuti da proteine bersaglio completamente differenti. Le variazioni conformazionali sono indotte da variazioni della fosforilazione della proteina o di un nucleotide (GTP, ATP).

I due stati conformazionali sono riconosciuti da proteine bersaglio completamente

26 Recettore 7TM Recettore accoppiati alle proteine G (GPCR) 7 a eliche transmembrana Trasducono segnali di vario tipo: proteine, AA, lipidi, luce, odori, Recettori più numerosi negli eucarioti (1-5% dei geni totali) Modelli: recettore β- adrenergico e la rodopsina Sono bersaglio di agenti terapeutici e droghe

27 Recettore 7TM Agonisti ed antagonisti del recettore β adrenergico

28 Recettore e G-protein

29 Proteina G eterotrimerica Interruttori molecolari in moltissimi processi biologici: trasduzione, traffico vescicolare, sintesi proteica Sono legate alla membrana da ancore lipidiche Attività intrinseca GTPasica molto bassa stimolata da altre proteine, ad esempio il bersaglio L idrolisi GTP induce cambio conformazionale irreversibile fino alla sostituzione del nucleotide. Sensibili allo stato energetico della cellula

30 Proteina G eterotrimerica La subunità α lega il nucleotide e si lega a GPCR in presenza di βγ. Le subunità βγ si legano ad α GDP, ma non ad α GTP Le subunità βγ garantiscono che il recettore catalizzi la sostituzione GDP con GTP e non viceversa

32 Gs Adenilico ciclasi

33 Fosfodiesterasi inibita da caffeina e teofillina

34 PKA La PKA fosforila specifiche ser/thr in proteine bersaglio attivandole. Adrenalina- glucagone

35 AMPLIFICAZIONE CRE: camp response element

36 Spegnimento del segnale

37 Spegnimento del segnale Adattamento: una prolungata esposizione allo stimolo diminuisce la risposta della cellula. Endocitosi del recettore. Fosfodiesterasi Attivazione della ser/thr fosfoproteine fosfatasi

38 Inibizione delle G-protein

39 G inibitorie (rec( α-adrenergici, somatostatina)

40 Altri secondi messaggeri attivati da G- protein

41 Gq: rec α-adrenergici, vasopressina, acetil colina

42 IP3 apre il canale per il Ca. [Ca 2+ ] aumenta 100 volte. Il Ca rientra con la CaATPasi Ca 2+ Calmodulina

43 Calmodulina Recettore intracellulare ubiquitario del Ca 2+. Lega 4 ioni Ca che inducono un cambio conformazionale. Una volta attivata si lega a proteine bersaglio subendo un ulteriore cambio conformazionale. CaM-chinasi Troponina PKC Subunità della glicogenofosforilasi chinasi muscolare

44 PKC L aumento del Ca 2+ citosolico fa traslocare la PKC dal citosol alla membrana. DAG e fosfolipidi negativi attivano la PKC PKC fosforila Ser/Thr in proteine bersaglio. Alcuni cancerogeni lipidici (esteri del forbolo) attivano la PKC in assenza di segnale.

45 Segnali olfattivi

46 Segnali gustativi

47 Molecole gustative Stereospecificità

48 Bastoncelli e visione

53 Recettori legati ad enzimi rispondono a fattori di crescita, mediatori locali ( M) che promuovono crescita e differenziamento risposta lenta Possono determinare anche risposte rapide (modificazioni del citosol, e/o metaboliche) Anomalie nella segnalazione attraverso questi recettori possono avere un ruolo nella trasformazione tumorale

54 Recettori legati ad enzimi I recettori sono proteine transmembrana monopasso. Sono dimeri/oligomeri oppure dimerizzano in presenza del segnale. Il dominio citoplasmatico ha una attività tirosinchinasi intrinseca o è associato ad una tirosinchinasi. La fosforilazione del recettore fornisce siti di riconoscimento per proteine adattatrici che propagano il segnale

56 Metabolismo e trasporto glucosio crescita cellulare e differenziazione

57 Metabolismo energetico

58 crescita cellulare e differenziazione

59 Insulina Recettore

60 Attivazione del recettore dell insulina Il recettore autofosforila 3 tirosine Una tirosina è un sito di ancoraggio per IRS-1 che viene fosforilato formando multipli siti di docking Le tirosine fosforilate sono riconosciute da proteine che contengono il dominio SH2.

61 Dominio SH2: Protein chinasi Src La chinasi Src riconosce il bersaglio attraverso il dominio SH2 e SH3. csrc normale, protooncogene, regolata V-src oncogene sempre attiva

62 Oncogeni I virus che inducono tumori trasportano oncogeni, simili a geni (proto-oncogeni) presenti nelle cellule animali bersaglio. Il virus del sarcoma di Rous ha v-src, omologo a c- src Entrambe codificano per una tirosin chinasi: c-scr controllata, v-src incontrollata. Altri oncogeni: v-ras, v-erbb, v-fos, v-jun. Gli oncogeni non sono necessariamente di origine virale, ma piuttosto derivano da proto-oncogeni mutati Perché una cellula subisca una trasformazione maligna sono necessari più di un evento oncogenico

63 IRS-1 1 e PIP 3 PIP 3 chinasi attiva anche una PLC PIP 3 inattivato da PTEN Mutazioni in PTEN in molti tumori Akt o PKB

65 IRS-1 1 e GRB-2/SOS GRB-2/SOS: proteina adattatrice che accoppia il recettore attivato alla proteina G Ras

66 Proteina G monomerica Ras Legata alla membrana da ancora lipidiche Lo scambio GDP/GTP è determinato dal legame con una proteina attivatrice GEF (Sos) Attività intrinseca GTPasica molto bassa stimolata da proteine GAP Attiva una cascata di Ser/Thr fosforilazione Mutazioni in Ras in molti tumori

67 Raf Mek Erk

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