Alterazioni della struttura dei cromosomi

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1 Alterazioni della struttura dei cromosomi Più di un migliaio di sindromi RARE incidenza complessiva 4/1000 nati sono dovute a riarrangiamenti cromosomici Contribuiscono per un 3-5% alle cause di aborto

2 Tipi di alterazioni strutturali A B C D E F DELEZIONI terminali interstiziali A B C D E A B C E F DUPLICAZIONI A B C D D E F

3 Tipi di alterazioni strutturali INVERSIONI A B C D E F pericentriche A D C B E F paracentriche A B E D C F

4 Tipi di alterazioni strutturali TRASLOCAZIONI Scambi tra cromosomi NON OMOLOGHI A B C D E F G H I L M N Traslocazione reciproca bilanciata A B M N G H I L C D E F Si possono avere anche TRASLOCAZIONI NON RECIPROCHE RECIPROCHE NON BILANCIATE

5 Alterazioni della struttura dei cromosomi I RIARRANGIAMENTI possono derivare da ERRORI nel processo di scambio tra cromosomi omologhi appaiati durante la I divisione meiotica da rotture ACCIDENTALI dei cromosomi nelle varie fasi del ciclo cellulare Le estremità rotte tendono ad ricongiungersi e si possono avere riunioni illegittime tra i frammenti e/o perdita dei frammenti

6 ROTTURE CROMOSOMICHE Frammenti acentrici Rottura avvenuta allo stadio pre-replicativo Dopo la replicazione la rottura interessa entrambi i cromatidi

7 ROTTURE CROMATIDICHE Frammento acentrico Rottura avvenuta allo stadio post-replicativo la rottura interessa uno solo dei cromatidi

8 I meccanismi di insorgenza Rottura e riunione

9 I meccanismi di insorgenza Scambio tra sequenze ripetute

10 Alterazioni della struttura dei cromosomi Possono portare a interruzione delle sequenze geniche (perdita di funzione) fusione di porzioni di geni (geni chimerici) sbilanciamento del dosaggio genico alterazione della regolazione per effetti di posizione La maggioranza delle alterazioni sono incompatibili con la vita Anche quelle compatibili causano una riduzione della fertilità Sono spesso letali in OMOZIGOSI cioè si comportano come mutazioni letali recessive

11 Fattori predisponenti alle alterazioni del cariotipo Età Esposizione a radiazioni ionizzanti o agenti chimici Agenti infettivi Fattori genetici

12 DELEZIONI Se si originano per rottura e riunione i FRAMMENTI ACENTRICI andranno persi alla successiva divisione Alcune delezioni possono essere trasmesse da genitori portatori di altre anomalie strutturali

13 DELEZIONI I geni della regione deleta sono in EMIZIGOSI Pseudodominanza Gli alleli del cromosoma omologo NON DELETO si esprimono anche se recessivi Smascheramento delle mutazioni letali recessive Se ci sono tra questi alleli letali la delezione sarà incompatibile con la vita Nell appaiamento dei cromosomi omologhi alla meiosi si possono formare strutture anomale non ci potrà essere ricombinazione nella regione deleta

14 DELEZIONI La sindrome del cri du chat del 5 (p15.2-pter) 1: nati Microcefalia e altre anormalità Ritardo mentale Sopravvivenza prolungata (5%) La sindrome di Wolf-Hirschhorn del 4 (p) 1: Gravi anormalità fisiche e grave ritardo mentale

15 Sindromi da geni contigui dovute a microdelezioni che interessano più geni Xp21 DMD + retinite pigmentosa + deficienza di glicerolchinasi WAGR 11p13- tumore di Wilms + Aniridia + anormalità dei Genitali + Ritardo mentale Di George 22q11-2- malformazioni cardiache + ipoplasia del timo e della tiroide

16 Tecniche di bandeggio Ibridazione in situ con sonde fluorescenti 11q (del )

17 DUPLICAZIONI Le regioni duplicate possono essere adiacenti in tandem o invertite oppure non adiacenti (traslocate) sullo stesso cromosoma o su un altro cromosoma non omologo Gli effetti fenotipici sono dovuti allo sbilanciamento del dosaggio genico e/o a difetti della regolazione (effetti di posizione) Come le delezioni, anche le duplicazioni possono essere trasmesse da genitori portatori di altre anomalie strutturali

18 DUPLICAZIONI All appaiamento degli omologhi negli ETEROZIGOTI (trisomici parziali) si possono formare strutture anomale che possono portare a scambi ineguali

19 DUPLICAZIONI Anche negli OMOZIGOTI (quadrisomici parziali) si possono avere eventi di scambio ineguale Le duplicazioni possono permettere l evoluzione delle sequenze geniche verso nuove funzioni come nel caso dei geni dell Emoglobina

20 INVERSIONI All appaiamento degli omologhi negli ETEROZIGOTI si possono formare strutture anomale che possono portare a scambi ineguali e a delezioni La presenza di inversioni causa una riduzione della fertilità e della frequenza di ricombinazione distorsione dell appaiamento produzione di cromosomi deleti e frammenti acentrici

21 INVERSIONI PARACENTRICHE Si possono generare duplicazioni non in tandem

22 INVERSIONI PERICENTRICHE Si possono generare duplicazioni non in tandem

23 INVERSIONI Complessi sinaptonemici in profase meiotica di un inversione

24 INVERSIONI hanno una frequenza elevata 2% nei nati vivi sono spesso normali se i punti di rottura non interrompono regioni critiche Inv (3) (p24q21) Alterazione dell INDICE CENTROMERICO e del PATTERN DI BANDEGGIO

25 INVERSIONI Ridotta fertilità alla meiosi si formano elevate percentuali di gameti con delezioni e duplicazioni che comportano gravi malformazioni ed un alta probabilità di aborto Inv (3) (p24q21)