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Evaristo Scarpa
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1 3 modulo didattico - Le mutazioni del DNA e le malattie monogeniche.

2 Le mutazioni del genoma umano Mutazione: qualsiasi cambiamento permanente ed ereditabile del DNA Mutazione ereditata proveniente dai genitori Mutazione de novo o si è verificata a nell individuo duo omogenea se interessa tutte le cellule dell organismo; si è verificata durante la gametogenesi g paterna o materna in mosaico se confinata ad alcuni tessuti; si è verificata dopo la formazione dello zigote è ereditabile se interessa anche il tessuto germinativo (mosaicismo germinale) Acquisita non trasmissibile (mosaicismo somatico) se non interessa le gonadi

durante la gametogenesi g paterna o materna in mosaico se confinata ad alcuni tessuti; si è verificata dopo la formazione dello zigote è

3 Le mutazioni i del genoma umano Effetto sul fenotipo - letali gli individui non si riproducono - subletali ridotta capacità riproduttiva - neutrali - vantaggiose aumentata capacità riproduttiva - dominanti, recessive Cause che le determinano - spontanee - indotte

riproduttiva - neutrali - vantaggiose aumentata capacità

4 Meccanismi di insorgenza delle mutazioni i MUTAZIONI INDOTTE DA AGENTI MUTAGENI AGENTI FISICI: RADIAZIONI IONIZZANTI raggi X, raggi gamma, elevata energia, elevata capacità di penetrazione e possono colpire sia cellule somatiche che cellule germinali, nel qual caso sono trasmissibili alla progenie RADIAZIONI NON IONIZZANTI raggi UV, poco penetranti, non provocano danni genetici trasmissibili. Creano legami tra basi adiacenti (dimeri i di timina) i causando nella doppia elica una distorsione i che influisce i sulla corretta replicazione AGENTI CHIMICI: ANALOGHI DELLE BASI con struttura e proprietà di appaiamento simile a quella delle basi del DNA. Vengono incorporati nel DNA e danno errori nelle replicazione ione es. 5 bromouracile racile (analogo della timina) REATTIVI DEGLI ACIDI NUCLEICI non vengono incorporati nel DNA ma causano cambiamenti chimici nelle basi quali la deaminazione es. agenti alchilanti quali l'acido lacido nitroso AGENTI INTERCALANTI si inseriscono tra coppie adiacenti di basi alterano la struttura a doppia elica e causano inserzioni e delezioni es. bromuro d'etidio detidio, diossina

Creano legami tra basi adiacenti (dimeri i di timina) i causando nella doppia elica una distorsione i che influisce i sulla corretta replicazione AGENTI CHIMICI: ANALOGHI DELLE BASI con struttura e

8 Patologia molecolare

9 La patologia molecolare cerca di spiegare perché una determinata mutazione risulta in un particolare fenotipo clinico " Studia gli effetti della mutazione sulla proteina " quantità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene " qualità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni codificanti del gene

proteina " quantità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni

11 STRUTTURA DELL'EMOGLOBINA

12 Il gene della β globina e sua trascrizione i

14 L anemia falciforme

17 PRINCIPALI SEGNI CLINICI DELL ANEMIA FALCIFORME legati all emolisi: anemia cronica ittero scarso accrescimento legati all occlusione: facilità alle infezioni batteriche crisi di dolore acuto muscoloscheletrico e addominale infarti celebrali

all occlusione: facilità alle infezioni batteriche crisi di

18 LE ALTERAZIONI DEL GENE DELL EMOGLOBINA LE EMOGLOBINOPATIE

19 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE Malattie monogeniche ( 1%) Autsomiche dominanti Autosomiche recessive Legate al sesso dominanti Legate al sesso recessive Malattie cromosomiche (0,6%) Alterazioni numeriche Alterazioni strutturali Malattie mitocondriali Malattie multifattoriali o complesse (5%) Interazione geni-ambiente

recessive Malattie cromosomiche (0,6%) Alterazioni numeriche Alterazioni

20 MALATTIE MONOGENICHE

21 MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " Recessive la malattia si esprime nello stato omozigote: due copie anormali lidel gene in questione sono necessarie per dare un fenotipo alterato Emizigote: per geni X linked nel maschio OMOZIGOTE a Allele con mutazione: a Alelle normale: A a a A a gc at ta gc at ta gc ta ta a EMIZIGOTE Genotipo: aa Fenotipo: malattia X Y

22 MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " Dominanti la malattia si esprime nello stato eterozigote ed omozigote: una sola copia anormale del gene in questione è sufficiente per dare un fenotipo alterato A a A a Allele con mutazione: A gc gc Alelle normale: a at ta ta ta Genotipo: Aa Genotipo: AA Genotipo: aa Fenotipo: malattia Fenotipo: normale

23 MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " Dominanza incompleta la malattia si esprime più severamente nello stato omozigote che nello stato eterozigote " Codominanza le caratteristiche espresse dai due alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni) I fenotipi possono essere analizzati a differenti livelli organismo: manifestazioni cliniche tessuto: alterazioni della funzione di un particolare organo od apparato cellula: alterazione della funzione cellulare

24 OMIM (On line Mendelian Inheritance in Man) " Identificati più di 9300 geni " Catalogati 7000 fenotipi i umani ereditati i in maniera Mendeliana >50% sono caratteri autosomici dominanti Circa il 36% sono caratteri autosomici recessivi Meno del 10% sono caratteri X-linked Circa 4000 sono associati a malattia di 1400 geni è nota la localizzazione cromosomica di 600 geni sono note le mutazioni causa di malattia

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