L albero genealogico

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1 L albero genealogico Lo studio dell albero genealogico permette in molti casi di distinguere tra I diversi meccanismi ereditari individuando il modello di trasmissione di una determinata malattia monogenica

2 Costruzione di un albero genealogico Simboli Relazioni

3 Male Proband Female Sex unspecified Number of children of sex indiicated Affected Heterozygotes for Autosomal trait Carrier of X-linked Recessive trait Deceased individual Prenatal death Miscarriage Adopted into a family Adopted out of a family

4 Marriage Extramarital mating Twins of unknown zygosity Divorce Consanguineous mating Numbering individuals in pedigrees Proband is II,2 Monozygotic twins No offspring Dizygotic twins

5 GRADI DI PARENTELA

6 Esercitazione alberi genealogici

7 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE - Malattie Monogeniche (Mendeliane) A.D, A.R., X-L. - Malattie Cromosomiche (Anomalie di numero e di struttura) - Malattie Multifattoriali (o Poligeniche) - Malattie da Mutazioni delle Cellule Somatiche - Malattie da Mutazioni nel Genoma Mitocondriale

8 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE - Malattie Monogeniche (Mendeliane) A.D, A.R., X-L. - Malattie Cromosomiche (Anomalie di numero e di struttura) - Malattie Multifattoriali (o Poligeniche) - Malattie da Mutazioni delle Cellule Somatiche - Malattie da Mutazioni nel Genoma Mitocondriale

9 Le malattie monogeniche si suddividono in: Malattie (o caratteri) la cui presenza o assenza e definita dal genotipo ad un singolo locus si definiscono Mendeliane o monogeniche Autosomiche Legate all X Dominanti Recessive

10 DOMINANTE E RECESSIVO Termini che si riferiscono al fenotipo clinico (carattere) corrispondente ad un particolare allele Dominante se si manifesta allo stato eterozigote Altrimenti recessivo

11 Malattie Autosomiche Dominanti

12 MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI Il fenotipo degli eterozigoti è indistinguibile da quello degli omozigoti affetti (non sempre vero, caratteri semidominanti) AA, NA = affetto NN = normale

13 Malattie Autosomiche Dominanti Sono affetti sia maschi che femmine ed e trasmesso sia da masche che da femmine Trasmissione verticale = non ci sono salti di generazione Il genitore affetto trasmette la malattia al 50% dei figli Un individuo affetto ha spesso uno dei due genitori che risulta affetto dalla stessa malattia

14 Famiglia con malattia autosomica dominante

15 Famiglia con malattia autosomica dominante con nuova mutazione nel probando

16 Frequenza di alcune comuni malattie autosomiche dominanti

17 Malattie Autosomiche Recessive

18 MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE Il fenotipo degli eterozigoti è indistinguibile da quello degli omozigoti normali (N: allele normale, A: allele affetto) NN, NA = normale AA = affetto

19 Malattie Autosomiche Recessive Sono affetti sia maschi che femmine Trasmissione trasversale = più membri affetti nella stessa fratria L individuo affetto ha di solito entrambi i genitori sani che sono carrier asintomatici Entrambi i genitori sono portatori (eterozigoti) e trasmettono la malattia al 25% dei figli Aumentata incidenza di consanguineita tra i genitori

20 Tipico albero genealogico di famiglia con malattia autosomica recessiva

21 Famiglia con malattia autosomica recessiva con consanguineita dei genitori

22 Frequenza di alcune comuni malattie autosomiche recessive

23 Malattie Legate all X

24 MALATTIE LEGATE ALL X I maschi hanno un solo allele (XY) e le femmine due (XX). Maschi Recessive Femmine Maschi Dominanti Femmine A = affetto N = normale NN = normale NA = normale AA = affetto A = affetto N = normale NN = normale NA = affetto AA = affetto

25 Malattie Legate All X Recessive Mai trasmissione maschio - maschio Solo maschi affetti, genitori generalmente sani Tutti i figli maschi dei maschi affetti sono sani e 100% delle figlie femmine sono portatrici Una femmina portatrice ha un rischio del 50% di avere figli maschi affetti e del 50% di avere figlie femmine portatrici

26 Malattie legate all X recessive

27 Malattie Legate All X Dominanti Mai trasmissione maschio - maschio Affetti sia maschi che femmine Il 100% delle figlie di un padre affetto sono affette Una madre affetta ha un rischio del 50% di aver figli affetti (sia maschi che femmine)

28 Malattie legate all X dominanti

29 Frequenza di alcune comuni malattie legate all X

30 Frequenza di alcune malattie monogeniche comuni in età pediatrica La frequenza di alcune malattie genetiche varia enormemente tra i diversi gruppi etnici (e.g., anemia falciforme, fibrosi cistica, malattia di Tay-Sachs, deficit di 1 -antitripsina, e fenilchetonuria). La frequenza è meno variabile per altre, particolarmente quando sono frequenti le nuove mutazioni (e.g., acondroplasia, distrofia muscolare di Duchenne, ed emophilia A).

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33 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana

34 Perche la regola un gene-un enzima (e quindi un gene-una malattia genetica) non e sempre vera: alcuni geni codificano per RNA che non vengono tradotti alcune proteine non sono enzimi alcune proteine sono costituite da subunita codificate da geni differenti

35 Perche la regola un gene-un enzima (e quindi un gene-una malattia genetica) non e sempre vera: eterogeneita genetica (locus heterogeneity): lo stesso fenotipo e dovuto a mutazioni in geni differenti eterogeneita allelica: diverse mutazioni nello stesso gene causano fenotipi differenti

36 Condizioni di non precisa corrispondenza tra genotipo e fenotipo per caratteri monogenici penetranza di un carattere per un determinato genotipo e la pro babilita di una persona con quel determinato genotipo di manifestare il carattere : -un carattere mendeliano a bassa penetranza e multifattoriale? -eta di insorgenza della malattia espressivita : la variabile presenza di segni e sintomi di una stessa condizione monogenica in individui con lo stesso genotipo

37 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Eredità autosomica dominante con mancata penetranza

38 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Eredità autosomica dominante con espressività variabile: in questa famiglia con sindrome di Waardenburg, l ombreggiatura del primo quadrante = sordità; del secondo quadrante = occhi di colore diverso; del terzo quadrante = ciuffo di capelli bianchi sulla fronte; del quarto quadrante = precoce incanutimento.

39 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Una nuova mutazione autosomica dominante determina uno schema di eredità simile a quello di un carattere recessivo autosomico o legato all X

40 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Una patologia dominante legata all X in cui i maschi affetti vengono abortiti spontaneamente (quadratini)

41 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Famiglia con un carattere recessivo legato all X in cui la consanguineità produce una femmina affetta e un apparente trasmissione da maschio a maschio.

42 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Famiglia con puberta precoce limitata ai maschi. La malattia e autosomica dominante e puo essere trasmessa attraverso maschi affetti o femmine portatrici sane. La trasmissione maschio-maschio esclude ereditarieta legata all X. La trasmissione attraverso femmine portatrici esclude trasmissione legata all Y.

43 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana MOSAICO CHIMERA Gli individui mosaico hanno due o piu linee cellulari geneticamente diverse (per mutazione somatica) che derivano dallo stesso zigote.

44 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Mosaicismo germinale. Famiglia con osteogenesi imperfetta (autosomica dominante). Alleli normali: 153 e 63 bp. Allele affetto: 72 bp. Il padre non ha la mutazione nelle cellule del sangue ma ha due figli affetti che hanno l allele mutato. L analisi dello sperma del padre rivela la presenza della mutazione.

45 Malattie mitocondriali

46 Organizzazione del Genoma Umano Genoma umano Genoma nucleare Mb geni Genoma mitocondriale: 16,6 kb 37 geni ~ 30% ~ 70% Geni e sequenze correlati ai geni DNA extra- genico Due geni Per rrna 22 geni Per trna 13 geni che codificano polipeptidi Sequenze uniche o moderatamente ripetute ~ 10% ~ 90% ~ 80% ~ 20% DNA codificante DNA non codificante Sequenze uniche o con un basso numero di copie Da mediamente ad altamente ripetute Pseudogeni Frammenti genici Introni, sequenze non tradotte, ecc. Ripetizioni in tandem o ripetizioni raggruppate Ripetizioni intersperse

47 GENOMA MITOCONDRIALE bp - 37 geni (13 codificano per proteine che rappresentano subunità di enzimi coinvolti nella catena respiratoria; 22 per RNA transfer; 2 per RNA ribosomiale) - Codice genetico leggermente diverso da quello nucleare (AGA e AGG sono STOP) - Le mutazioni possono essere eteroplasmiche e omoplasmiche Il mtdna si replica in maniera indipendente dal DNA nuleare ed i Mitocondri segregano nelle cellule figlie indipendentemente dai cromosomi nucleari (segregazione replicativa), la proporzione di mitocondri che portano una mutazione del mtdna può essere diversa tra le varie cellule somatiche dei diversi tessuti, questa eterogeneità è detta eteroplasmia

48 MALATTIE MITOCONDRIALI - Malattie da mutazioni di geni del genoma mitocondriale - Malattie da mutazioni di geni del genoma nucleare che codificano per proteine che vengono trasportate nel mitocondrio

49 EXAMPLES OF MITOCHONDRIAL DISORDERS

50 Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber (LHON) Perdita acuta o subacuta della visione senza dolore, acc. Da scotoma centrale, per atrofia ottica nel giovane adulto - teleangectasia peripapillare nel p. presintomatico. NUCLEOTIDE GENE FREQUENZA ND % ND 1 15% ND 6 10% Sono geni del complesso 1 della catena respiratoria = NADH - coenzima Q ossidore duttasi

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