Le malattie genetiche

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1 Le malattie genetiche Circa il 5% dei nati vivi soffre di una malattia congenita La maggior parte ha una componente genetica Anche molte malattie dell adulto hanno una componente genetica

2 Le malattie genetiche La costituzione genetica di un individuo svolge un ruolo fondamentale nel determinare il suo stato di salute per tutto l arco della sua vita

3 Le malattie genetiche Un difetto genetico può essere a carico di un singolo gene del genoma mitocondriale del corredo cromosomico Le conseguenze di questi difetti possono essere devastanti ma la loro incidenza è relativamente bassa

4 Le malattie genetiche Per le più comuni si tratta di condizioni multifattoriali che non seguono modalità di trasmissione semplici come i caratteri mendeliani Non è facile separare i contributi relativi dei fattori genetici e dei fattori ambientali allo sviluppo di una patologia complessa

5 Le patologie complesse Se un carattere non presenta le modalità di trasmissione di tipo mendeliano non è associato ad un anomalia cromosomica o del genoma mitocondriale è importante stabilire se vi sia una componente genetica

6 Le patologie complesse Congenite Dell adulto Mentali Difetti del tubo neurale Artrite reumatoide Psicosi maniacodepressive Cardiopatie congenite Epilessia Schizofrenia Palatoschisi Sclerosi multipla Autismo Ritardo mentale Diabete M. di Alzheimer Ipertensione S. di Tourette Asma

7 Patologie complesse E difficile dimostrare in modo chiaro che un carattere sia sotto controllo genetico Come si accerta l esistenza di una componente genetica? Studi sulle famiglie Studi sui gemelli Studi sugli adottivi

8 Il carattere ricorre nelle famiglie Il rischio relativo λ = rischio di ricorrenza / prevalenza della patologia nella popolazione Il rischio di ricorrenza è maggiore dell incidenza (λ>1) Il rischio relativo varia a seconda del grado di parentela cioè alla frazione di genoma condiviso e tende a diminuire per rapporti di parentela più lontani

9 La schizofrenia Si assume un incidenza nella popolazione di 0,8% Parentela Ricorrenza * % l genitori 336/7675 4,36 5,45 fratelli 724/8504 8,51 10,6 figli 151/ ,31 15,4 zii 68/3376 2,01 2,5 fratellastri 10/311 3,22 4,0 cugini I 71/2438 2,91 3,6 * per i genitori va tenuto conto della riduzione di fitness degli affetti

10 Va tenuto conto della possibilità che influiscano sulla ricorrenza fattori presenti nell ambiente familiare condiviso Questo è particolarmente importante per caratteri comportamentali Vanno anche considerati le abitudini alimentari, gli stili di vita e altri fattori ambientali

11 Gli studi sui gemelli I gemelli monozigoti MZ sono geneticamente identici I gemelli dizigoti DZ non sono geneticamente identici, sono come i fratelli, condividono mediamente metà dei loro geni I caratteri con una componente genetica avranno una concordanza maggiore nei MZ che nei DZ

12 Gli studi sui gemelli E probabile che i gemelli MZ condividano un ambiente familiare più simile dei gemelli DZ I gemelli separati alla nascita sarebbero il materiale di studio ideale Si parte da probandi affetti e si accerta la concordanza del gemello

13 Gli studi sui gemelli Malattia % MZ % DZ concordanti concordanti Diabete tipo I 50 5 Diabete tipo II 20 6 Sclerosi multipla 20 6 Autismo 40 7 Schizofrenia M. di Alzheimer Gli studi sono in genere piccoli e danno spesso risultati diversi ma forniscono un indicazione di una componente genetica

14 Studi sulle adozioni Il grado di ricorrenza nella famiglia biologica di adottivi affetti può essere confrontato con quello della famiglia adottiva Il principale ostacolo è la mancanza di informazioni sui genitori biologici C è anche il fatto che le famiglie adottive sono selezionate

15 La Schizofrenia Adottivi affetti Adottivi di controllo Parenti biologici affetti 44/279 15,8% 5/234 2,1% Parenti adottivi affetti 2/111 1,8% 2/117 1,7%

16 Le patologie complesse Una volta raccolte sufficienti evidenze che esiste una componente genetica lo scopo è quello di identificare il gene o i geni coinvolti ed il ruolo dei fattori ambientali

17 Le patologie complesse alta incidenza nella popolazione casi sporadici casi familiari ricorrenza nelle famiglie fattori ambientali e genetici eterogeneità genetica penetranza incompleta fenocopie

18 Le patologie complesse Uno dei problemi è l accuratezza della DIAGNOSI Se una malattia è ETEROGENEA in famiglie diverse possono essere coinvolti geni diversi In una singola famiglia può essere coinvolto un singolo locus o un locus principale che segrega con modalità mendeliane o quasi mendeliane

19 Eterogeneità genetica Eterogeneità allelica Gene A MALATTIA 1 Gene B MALATTIA Gene A MALATTIA 2 Gene C MALATTIA 3

20 Penetranza incompleta sviluppano la malattia solo alcuni soggetti con il genotipo predisponente Fenocopie sviluppano la malattia anche soggetti senza il genotipo predisponente

21 Il locus principale di suscettibilità Può costituire la chiave per chiarire le basi genetiche di una malattia L analisi di segregazione permette di analizzare dati raccolti da molte famiglie Il metodo può suggerire l esistenza di un locus principale L analisi dei geni candidati o il metodo del clonaggio posizionale possono portare ad identificare poi il locus coinvolto

22 L analisi di segregazione Stima la combinazione più probabile dei parametri genetici nei dati raccolti nelle famiglie

23 Analisi di segregazione complessa Viene fatta un analisi di massima verosimiglianza considerando un intera gamma di possibili modelli di trasmissione sporadico, poligenico, locus principale recessivo o dominante, autosomico o legato all X o uno misto sui dati di un gran numero di famiglie di probandi affetti

24 Analisi di segregazione complessa L analisi si avvale di specifici programmi in cui il ricercatore definisce l intervallo di variazione plausibile per i parametri l incidenza, rapporto tra i sessi, le frequenze geniche, la penetranza incompleta, l eterogeneità, probabilità di accertamento Il programma valuta la probabilità che ciascun modello di trasmissione possa spiegare i dati o un sottoinsieme di essi, per una definita combinazione dei valori dei parametri

25 Analisi di segregazione complessa L aspetto più interessante è la possibiltà di identificare un sottoinsieme di famiglie in cui il carattere si trasmette per effetto di un locus principale di suscettibilità con una modalità di trasmissione quasi mendeliana Questo apre le porte all identificazione del gene e alla caratterizzazione del difetto genetico

26 Analisi di segregazione complessa Il carcinoma della mammella tende a ricorrere nelle famiglie e soprattutto per i casi ad esordio precoce La patologia è sicuramente non mendeliana ma dall analisi della segregazione complessa su 1500 famiglie condotta da Newman e coll. nel 1988 emergeva che un 4-5% dei casi potessero essere attribuiti a fattori ereditari

27 Identificazione del gene BRCA1 Analisi della segregazione complessa Nel 4% delle famiglie con età di esordio < 40 anni un singolo gene trasmissione dominante autosomica frequenza dell allele 0.01

28 Identificazione del gene BRCA1 Sulle famiglie in cui lo schema di ricorrenza era quasi mendeliano con penetranza molto elevata è stata effettuata un analisi di linkage che ha portato all identificazione di un locus su 17q21 nel 1990 *** Cromosoma 17 Analisi del LOD SCORE Locus in 17q21 Z max = con D17S74

29 Identificazione del gene BRCA1 Nel giro di pochi anni è stato clonato il gene BRCA1 che rende conto dell 50-80% di famiglie in cui ricorre il carcinoma della mammella e dell ovaio ad esordio precoce Un secondo gene BRCA2 è stato poi clonato nel locus 13q12-13

30 Identificazione del gene BRCA1 Analisi del LOD SCORE con più marcatori D17S250 D17S588 Cromosoma 17 Analisi delle mutazioni

31 Molti geni possono essere implicati in un carattere complesso GENE A B C D E F G Famiglia 1 Famiglia 3 Famiglia 2

32 MALATTIA CON COMPONENTE GENETICA MAPPATURA T E M P O DIAGNOSI IDENTIFICAZIONE DEL GENE DIFETTO BIOLOGICO PREVENZIONE FARMACOGENETICA TERAPIA TERAPIA GENICA

33 Identificazione di geni-malattia Linkage genomico: tanti marcatori casuali su tutto il genoma umano. +: identificazione nuovi geni. -: necessarie tante famiglie Gene candidato: gene specifico ipoteticamente coinvolto per funzione o posizione nel genoma. +: bastano casi e controlli. -: necessaria forte associazione fra polimorfismo e fenotipo

34 Malattie multifattoriali prospettive di una medicina genomica Definire gli effetti di geni singoli in tratti complessi e identificare i genotipi con effetto maggiore (ricerca) Genotipizzare le persone per determinare la predisposizione ereditaria a malattie comuni (analisi di routine) Programmare prevenzione (medicina predittiva) o terapia (farmacogenetica) genotipo-specifiche

35 Malattie multifattoriali Un fattore di rischio da solo non basta per determinare la malattia. Sono necessari altri fattori di rischio. Se la somma dei diversi fattori di rischio supera la soglia, si ha la malattia. I fattori di rischio possono essere sia di tipo genetico che non genetico o ambientale.

36 Alcuni geni implicati nelle malattie cardiovascolari Metabolismo lipidi: apob, apociii, apoe, CETP, LPL, PON... Ipertensione: ACE, AGT, ATIIR1... Metabolismo omocisteina: MTHFR, CBS... Trombosi: FV, FBNGN, GPIIIa... Adesione leucocitaria: ELAM

37 1990: inizio Il progetto Genoma Umano : annuncio bozza sequenza (95%, frammenti), la fine dell inizio (pubbl 2001) Cromosomi: completati 22, 21 (Y, 20, 14) Geni: (stima comparativa) 2003: fine prevista, mappa annotata

38 Problemi dei test predittivi Tecnici: molti geni, molte mutazioni, significato clinico spesso incerto Medici: consulenza genetica, fattori ambientali, prevenzione e trattamento Etici: riservatezza dell informazione, coinvolgimento di altri membri della famiglia

39 Test genetico predittivo: una definizione Offre la possibilita di prevedere in un individuo il rischio statistico di sviluppare una malattia o di rispondere a un intervento terapeutico sulla base della determinazione del genotipo per una o piu mutazioni geniche.