CARATTERI MULTIFATTORIALI (FISIOLOGICI O PATOLOGICI) CONDIZIONI DETERMINATE DAL CONCORSO CAUSALE DI FATTORI GENETICI E AMBIENTALI

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1 CARATTERI MULTIFATTORIALI (FISIOLOGICI O PATOLOGICI) CONDIZIONI DETERMINATE DAL CONCORSO CAUSALE DI FATTORI GENETICI E AMBIENTALI

2 PATOLOGIA UMANA: principali fattori causali ambiente genoma malattie ambientali malattie multifattoriali malattie genetiche

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4 EREDITA POLIGENICA E MULTIFATTORIALE 2 2 = a + 2ab+ b = a + 2a b + 3ab + 2ab + b

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7 Modello soglia per l eredità multifattoriale

8 Modello-soglia multifattoriale: distribuzione della suscettibilità geneticamente determinata tra consanguinei

9 EREDITA MULTIFATTORIALE Caratteri fisiologici Circonferenza cranica Colore della pelle Intelligenza Peso corporeo Statura Pressione sanguigna Numero dei dermatoglifi

10 EREDITA MULTIFATTORIALE Difetti congeniti (ad esordio precoce/precocissimo) Cardiopatie congenite Difetti del tubo neurale Labio-palatoschisi Stenosi ipertrofica del piloro Lussazione congenita dell anca Piedi torti

11 EREDITA MULTIFATTORIALE Malattie ad esordio tardivo (nell età adulta) Infarto/ictus Tumori (tutti i tipi) Asma Epilessia Obesità Ipertensione Diabete Mellito Malattia di Alzheimer (>65 anni) Schizofrenia

12 AFFEZIONE FREQUENZA (%) EREDITABILITA Anencefalia/Spina bifida Asma Cardiopatie congenite Coronaropatie Ipertensione Labio/Palatoschisi Schizofrenia Spondilite anchilosante Ulcera peptica 0,1 4 0, ,1 1 0,

13 EREDITABILITA Definisce la componente ereditaria di un carattere normale o patologico. Si calcola sulla base di studi di popolazione e si indica con. = prevalenza in un comparto familiare (gemelli, parenti di 1,2, ecc) prevalenza nella popolazione generale

14 MALATTIE MULTIFATTORIALI Incidenza Infarto/ictus 1/3-1/5 Tumori (tutti i tipi) 1/4 Diabete (tipo I e II) 1/10 Malattia di Alzheimer (>65 anni) 1/10 Schizofrenia 1/100 Psicosi maniaco depressiva 1/ Cardiopatie congenite 1/200 Stenosi ipertrofica del piloro 1/300 Labio-palatoschisi 1/1000 Difetti del tubo neurale (in Italia) 1/1000

15 QUANDO SOSPETTARE LA NATURA O LA COMPONENTE GENETICA DI UNA DETERMINATA MALATTIA?

16 FAMILIARITA : rilevabile sulla base di alberi genealogici e di indagini epidemiologiche (rapporto tra casi sporadici e familiari)

17 CONSANGUINEITA : Aumentata frequenza della malattia nei figli di consanguinei rispetto alla popolazione generale

18 CONCORDANZA - DISCORDANZA TRA GEMELLI [monozigoti (MZ) e dizigoti (DZ)] CONCORDANZA: entrambi i gemelli presentano la stessa condizione DISCORDANZA: uno presenta la condizione e l altro no Nelle malattie dovute a fattori esclusivamente genetici il tasso di concordanza dovrebbe essere massimo (= 1) nei MZ e dimezzato nei DZ(=1/2). In pratica, allorché si riscontra una concordanza maggiore nei MZ che nei DZ, si può concludere che la malattia è dovuta almeno in parte a fattori genetici.

19 MARCATORI GENETICI Caratteriche genotipiche o fenotipiche che cosegregano con il carattere patologico, verosimilmente perché sintenici col genemalattia.

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21 CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI TRA MALATTIE MONO E MULTIFATTORIALI - Maggiore frequenza nella popolazione - Minore rischio di ricorrenza - Un più rapido abbassamento del rischio quando si passa dai parenti di 1 grado a quelli di 2, 3, ecc. - Quando la malattia si manifesta preferenzialmente in uno dei due sessi, il rischio di ricorrenza nei familiari è maggiore quando il caso indice appartiene al sesso colpito meno frequentemente - Un maggior rischio per i familiari quando il caso indice è affetto da una forma particolarmente grave della malattia - Forte aumento del rischio di ricorrenza quando nella famiglia siano presenti più soggetti affetti

22 GENETIC DISEASES MONOGENIC POLYGENIC MULTIFACTIORIAL single mutated gene mendelian ratios in affected families: AD/AR/X-linked mode of inheritance SIMPLE DISEASE more than one mutated gene (multiallelic diseases) non mendelian ratios in affected families Discrete traits: measured by a specific outcome. more than one mutated gene with additive effect + environmental factor/s quantitative traits: measured by a continuous variable COMPLEX DISEASE Discrete traits: may represent a threshold or a sinthetic effect. Quantitative traits: no single locus is stricly required to produce a discrete trait.