Le malattie genetiche

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1 Le malattie genetiche

2 Una mappa del corso Medicina Genetica Medicina Genomica Malattie monogeniche Poligenia e genetica dei caratteri continui Genetica delle popolazioni Mutazioni Citogenetica Mendel Darwin Test genetici Malattie multifattoriali Genetica del comportamento Genetica del cancro

3 Tutte le Malattie Genetiche Classe di malattia Malattie monogeniche (mendeliane) Malattie poligeniche Causa Alterazione di un singolo gene Alterazione di più geni Malattie multifattoriali Malattie mitocondriali Cromosomopatie Alterazioni di geni e azione di fattori ambientali Alterazione del DNA mitocondriale Alterazione di interi cromosomi

4 Le Malattie Genetiche più frequenti Classe di malattia Malattie monogeniche (mendeliane) Malattie poligeniche Causa Alterazione di un singolo gene Alterazione di più geni Malattie multifattoriali Malattie mitocondriali Cromosomopatie Alterazioni di geni e azione di fattori ambientali Alterazione del DNA mitocondriale Alterazione di interi cromosomi

5 Età di esordio delle malattie genetiche

6 Le malattie monogeniche o mendeliane

7 Trasmissione mendeliana semplice: un gene = una malattia Salute Gene 1 Lieve Malattia Grave A

8 Eredità mendeliana ed alberi genealogici Le malattie monogeniche mostrano un pattern di ereditarietà mendeliano che può essere facilmente evidenziato dall analisi degli alberi genealogici In altre parole, con una buona analisi degli alberi genealogici, è possibile avere immediatamente informazioni sul tipo di trasmissione della malattia

9 Tipi di malattie mendeliana I tipi di ereditarietà mendeliana o monogenica riconoscibili dall' analisi di un albero genealogico sono i seguenti: Autosomica Dominante Recessiva Legata al sesso (Eterocromosomica) Dominante Recessiva

10 Quante sono? Autosomal X- Linked Y- Linked Mitochondrial Total # Phenotype descrip<on molecular basis known % Phenotype descrip<on or locus, molecular basis unknown Other mainly phenotypes with suspected mendelian basis Total

11 Malattie mendeliane (frequenza dominanti e recessive)

12 Malattie mendeliane (fenotipo)

13 Tipi di malattie mendeliana I tipi di ereditarietà mendeliana o monogenica riconoscibili dall' analisi di un albero genealogico sono i seguenti: Autosomica Dominante Recessiva Legata al sesso (Eterocromosomica) Dominante Recessiva

14 Malattie autosomiche dominanti Le malattie autosomiche dominanti sono sostanzialmente caratterizzate dal fatto che l'alterazione di una singola copia del gene coinvolto sia in grado di dare il fenotipo patologico. In altri termini basta essere eterozigoti per l'allele alterato per sviluppare la malattia. Anche i soggetti omozigoti per la mutazione sono ovviamente ammalati, ma essi rappresentano una rarità poiché sono il prodotto dell'incrocio di due individui spesso gravemente affetti.

15 Malattia autosomica dominante

16 Malattia autosomica dominante La malattia autosomica dominante si osserva generalmente in individui eterozigoti che provengono da un matrimonio tra un individuo affetto ed uno sano

17 Caratteristiche principali della eredità autosomica dominante La trasmissione verticale la malattia si osserva nelle varie generazioni trasmessa da genitore affetto a figlio, quindi "verticalmente" rispetto all'albero genealogico

18 Caratteristiche principali della eredità autosomica dominante colpisce ugualmente i due sessi questa caratteristica è comune a tutte le trasmissioni autosomiche.

19 Caratteristiche principali della eredità autosomica dominante mediamente in una fratria vengono colpiti il 50% dei soggetti ovviamente si tratta di una valutazione meramente statistica, essendo la trasmissione degli alleli sotto le leggi della casualità

20 Punnett in dominante L'immagine mostra tale quadrato applicato ad una malattia dominante. Come si vede dall'incrocio di un soggetto malato (B,b) e di uno sano (b,b) 2/4 figli (cioè il 50%) risulterà eterozigote (B,b) per l'allele mutato e quindi fenotipicamente affetto.

21 Valutazione del rischio in base all analisi dell albero genealogico La frequenza di malattia nella fratria è corrispondente al rischio di sviluppare la stessa per uno dei componenti della fratria. In altre parole se un individuo ha uno dei genitori affetti ha il 50% di diventarlo anch'egli. Se entrambi i genitori sono eterozigoti affetti (caso rarissimo) ha il 75% e così via.

22 Un esempio di malattia autosomica dominante: la sindrome di Marfan Mutazioni del gene FBN1 che codifica la fibrillina che lega TGF beta, che, a sua volta, è coinvolto nello sviluppo della muscolatura vascolare liscia e nel mantenimento della integrità della matrice extracellulare

23 Considerazioni conclusive Le malattie autosomiche dominanti sono relativamente "facili" da identificare. L'alta frequenza di malati, insieme alla necessaria trasmissione attraverso genitori affetti fa si che i componenti della famiglia abbiano chiara la percezione del carattere genetico della malattia. Spesso inoltre la presenza di molti malati da assistere (nel caso di malattie gravi ed invalidanti) può portare problemi economici alla famiglia. Proprio perché vissuta come "tara ereditaria" potrebbero però nascere difficoltà nella costruzione dell'albero per reticenze da parte degli intervistati.

24 Malattie autosomiche recessive Le malattie autosomiche recessive sono caratterizzate dal fatto che l'alterazione di una singola copia del gene coinvolto NON è in grado di dare il fenotipo patologico. E' necessario che entrambe le copie del gene siano alterate. In altri termini bisogna essere omozigoti (la stessa mutazione sui due alleli dello stesso gene) o eterozigoti composti (una mutazione su un allele ed una differente sull'altro, ma sempre nello stesso gene) per l'allele alterato per sviluppare la malattia.

25 Malattia autosomica recessiva

26 Malattia autosomica recessiva La malattia autosomica recessiva si osserva più frequentemente in individui omozigoti che generati da un incrocio tra due portatori sani o carrier

27 Le caratteristiche principali della eredità autosomica recessiva la trasmissione orizzontale la malattia si osserva nella maggior parte dei casi in una sola fratria. Anche quando raramente colpisce più fratrie sembra colpire l'albero orizzontalmente

28 Le caratteristiche principali della eredità autosomica recessiva colpisce ugualmente i due sessi questa caratteristica è comune a tutte le trasmissioni autosomiche.

29 Le caratteristiche principali della eredità autosomica recessiva mediamente in una fratria vengono colpiti il 25% dei soggetti ovviamente si tratta di una valutazione meramente statistica, essendo la trasmissione degli alleli sotto le leggi della casualità.

30 Punnett in recessivo Come si vede dall'incrocio di due portatori sani (B,b) 2/4 figli (cioè il 50%) risulterà eterozigote (B,b) per l'allele mutato e quindi portatore sano, ¼ (cioè il 25%) sarà omozigote malato (B,B) e quindi fenotipicamente affetto e il rimanente ¼ (25%) sarà sano (b,b) sia genotipicamente che fenotipicamente

31 Consanguineità e malattie recessive Possono apparire molti individui affetti in situazioni di alta consanguineità, e quindi con alta probabilità di incrocio tra portatori sani

32 Un esempio di malattia autosomica recessiva: Fibrosi cistica

33 Un altro esempio: l anemia falciforme

34 Normale catena beta I primi 6 amminoacidi Valine Histidine Leucine Thre.. Proline Glutamic acid CTC Catena beta S (sickle) I primi 6 amminoacidi Valine Histidine Leucine Thre.. Proline Valine CAC Cambio di un singolo nucleotide

35 Anemia a cellule falciformi (Sickle Cell Anemia) Il gene che codifica la globina è mutato, con la conseguenza di una cambio di amminoacido Il cambio di amminoacido determina il cambiamento della forma della proteina in particolari condizioni come la bassa tensione di ossigeno Glu6Val Glu6Val

36 Anemia a cellule falciformi (Sickle Cell Anemia) La proteina così distorta crea dei polimeri A loro volta questi polimeri modificano la forma stessa del globulo rosso I globuli rossi alterati possono bloccarsi nei vasi e creare trombi ed infarti Glu6Val Interazione tra I siti idrofobici Sito idrofobico deossigenato

37 Il gene che codifica la globina è mutato, con la conseguenza di una cambio di amminoacido Il cambio di amminoacido determina il cambiamento della forma della proteina in particolari condizioni come la bassa tensione di ossigeno La proteina così distorta crea dei polimeri A loro volta questi polimeri modificano la forma stessa del globulo rosso I globuli rossi alterati possono bloccarsi nei vasi e creare trombi ed infarti Riepilogo

38 Considerazioni conclusive Le malattie autosomiche recessive NON sono "facili" da identificare. Il piccolo numero di malati nella famiglia fa si che i parenti non abbiano sempre chiara la percezione del carattere genetico della malattia.

39 Malattie legate al sesso Le malattie legate al sesso (oppure eterocromosomiche) sono caratterizzate dal fatto che il gene coinvolto sia localizzato su di un cromosoma sessuale X o Y. Si distinguono quindi in malattie legate alla X e malattie legate alla Y. Questo secondo gruppo è veramente poco numeroso (qualcuno afferma che l'unico carattere legato alla Y sia il cognome) e quindi non sarà trattato in questa sede. Le malattie legate alla X si dividono a loro volta in recessive (due geni alterati sulla X per dare il fenotipo affetto) oppure dominanti (basta una sola mutazione su una X per dare il fenotipo affetto)..

40 Malattia X-linked recessiva La figura mostra una famiglia con eredità legata alla X recessiva

41 Le caratteristiche principali della eredità legata alla X recessiva colpisce esclusivamente i maschi i maschi (XY) hanno un solo cromosoma X, quindi quando una mutazione colpisce un gene localizzato sulla X, essi non hanno, come le femmine, un'altra X per compensare. Si dice, in questi casi, che il soggetto è emizigote per la mutazione.

42 Le caratteristiche principali della eredità legata alla X recessiva mediamente in una fratria vengono colpiti il 50% dei maschi mentre il 50% delle femmine risulta portatrice sana della mutazione ovviamente si tratta di una valutazione meramente statistica, essendo la trasmissione degli alleli sotto le leggi della casualità.

43 Le caratteristiche principali della eredità legata alla X recessiva la trasmissione diagonale la malattia si trasmette apparentemente "saltando" le femmine carrier. Qualcuno vede in ciò una diagonalità. Altri preferiscono definire tale trasmissione come: "a mossa del cavallo del gioco degli scacchi".

44 X-linked recessive ed inattivazione della X Nelle malattie legate alla X recessive la femmina portatrice, pur essendo per definizione sana, può mostrare alcuni caratteri intermedi tra il sano ed il malato. Questa espressione variabile è stata attribuita al fenomeno della inattivazione della X. L'immagine mostra una animazione su questo ben noto fenomeno. La femmina portatrice, inattivando in maniera casuale le X normali e quelle mutate, può risultare in un mosaico di cellule con la mutazione e cellule senza.

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46 Un esempio di malattia X-linked recessiva: il daltonismo

47 Un esempio di malattia X-linked recessiva: il daltonismo Ci sono moltissime forme genetiche di daltonismo. La maggioranza legate alla X ma esistono anche forme autosomiche. Mutazioni in diversi geni (56 geni su 19 cromosomi)

48 X-linked dominanti La caratteristica di colpire solo i maschi, ha reso le malattie legate alla X di tipo recessivo note sin dall'antichità. Quelle dominanti sono un po' più difficili da riconoscere e da distinguere dalle analoghe forme dominanti autosomiche. Infatti anche in questi casi possono essere affetti sia maschi che femmine ed il 50% della prole risulta affetta. L'unica differenza è nel fatto che MAI UN MASCHIO PUO TRASMETTERE LA MALATTIA AD UN FIGLIO MASCHIO. Ciò ovviamente perché il maschio dona al figlio maschio la Y e non la X. Questa differenza comporta che il numero di femmine affette è mediamente superiore a quello dei maschi, perché le prime possono venire sia da padri che da madri affetti, mentre i secondi solo da madri affette.

49 Un esempio di malattia X linked dominante: l ipofosfatemia

50 Malattie Y legate???

51 Malattie mitocondriali

52 Irregolarità nella trasmissione mendeliana Espressività variabile Pazienti con lo stesso genotipo presentano tutti la malattia ma con diverse manifestazioni Penetranza Pazienti con il genotipo malato (mutazione) possono essere fenotipicamente sani La penetranza si dice completa, quanto tutti i soggetti con la mutazione presentano il fenotipo malato, ed incompleta quando questo non avviene. Quando incompleta la penetranza si esprime in percentuale (ad es. penetranza al 95%)

53 Espressività variabile Pazienti con lo stesso genotipo presentano tutti la stessa malattia ma con diverse manifestazioni Sintomi prevalentemente psichiatrici Sintomi prevalentemente neurologici

54 Penetranza incompleta Pazienti con il genotipo malato (mutazione) possono essere fenotipicamente sani La penetranza si dice completa, quanto tutti i soggetti con la mutazione presentano il fenotipo malato, ed incompleta quando questo non avviene. Quando incompleta la penetranza si esprime in percentuale (ad es. penetranza al 95%)

55 Qualche dubbio finale Geni modificatori

56 Se esistesse davvero la trasmissione mendeliana semplice Il fenotipo nella stessa famiglia non dovrebbe variare tra individuo ed individuo (nessuna variabilità intrafamiliare). La malattia potrebbe avere fenotipi differenti tra individui appartenenti a differenti famiglie e quindi con differenti mutazioni (variabilità inter-familiare). Salute Gene 1 Lieve Malattia Grave A

57 Se esistesse davvero la trasmissione mendeliana semplice Il fenotipo nella stessa famiglia non dovrebbe variare tra individuo ed individuo (nessuna variabilità intrafamiliare). La malattia potrebbe avere fenotipi differenti tra individui appartenenti a differenti famiglie e quindi con differenti mutazioni (variabilità inter-familiare). L esperienza clinica invece dimostra che la presenza in una stessa famiglia di fenotipi patologici perfettamente identici sia però una eccezione più che una regola In altre parole, l espressività variabile è molto diffusa nelle malattie genetiche

58 Geni modificatori A? Gene 1 Lieve Grave Salute Malattia Gene 2 Gene 2 Salute Salute Gene 1 Gene 1 Lieve Lieve Malattia Malattia Grave Grave B C

59 Geni modificatori Geni che possono modificare la gravità o le caratteristiche di una malattie interagendo col gene principale che da solo, in ogni caso, è in grado di determinare la malattia stessa. L effetto di un gene modificatore può essere quello di migliorare o peggiorare il quadro clinico Si tende a pensare che geni modificatori siano varianti alleliche comuni con modesto impatto funzionale, quando considerati nell organismo sano, ma che possono agire come modificatori in particolari condizioni patologiche.

60 Nessun dubbio: le malattie mendeliane esistono! Permanendo l azione del gene principale nel determinismo della malattia, la trasmissione della stessa sarà, all analisi dell albero genealogico, ancora mendeliana. Ci troveremo quindi di fronte a malattie dominanti o recessive ma con una possibile differenza di espressione fenotipica anche all interno della stessa famiglia (variabilità intra-familiare)

61 Geni modificatori Esempi : fibrosi cistica geni di TGF-beta1, dell alfa1- antitripsina e della mannose binding lectin modificano il fenotipo con maggior coinvolgimento polmonare (TGF-beta1) o epatico (gli altri due) Atassia di Friedreich: varianti del DNA mitocondriale influenzano l età di esordio e le complicanze cardiache

62 Per studiare Cummings Cap 4