Le malattie genetiche Multifattoriali o Complesse

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1 Le malattie genetiche Multifattoriali o Complesse

2 Interessa tutti LA MORTALITA' PER CAUSA IN ITALIA 2010 Istituto Superiore di Sanità Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute Patologia Decessi Tasso circolatorio tumori ischemiche cerebrovas respiratorio t. trachea ipertensive endocrine digerente traum. avv nervoso resp.cron diabete t. colon- reco d.psichici t.mammella t. pancreas genitourinario t. stomaco Alzheimer

3 Un problema pratico Se vuole guarire deve smettere di fumare. Il fumo fa venire il cancro... fa male alla circolazione... ecc ecc

4 Un problema pratico Se vuole guarire deve smettere di fumare. Il fumo fa venire il cancro... fa male alla circolazione... ecc ecc Sciocchezze! Mio nonno è morto a 100 anni fumando sigari toscani!

5 Sommario Caratteristiche generali di una malattia complessa La predisposizione genetica alle malattie comuni esiste. La componente genetica: Varianti alleliche frequenti Varianti rare Interazione gene-ambiente

6 Caratteristiche generali delle malattie complesse

7 Malattie complesse Genetic Traits Generalmente comuni Simplex or monogenic Tendono ad aggregare nelle famiglie ma non mostrano i caratteri Disease di una Susceptibility segregazione mendeliana gene gene Modifying gene (dominanza, recessività ecc.) Risultano dalla complessa interazione di fattori genetici (geni di Phenotype suscettibilità) e fattori ambientali Complex or multifactorial Susceptibility gene Phenotype Susceptibility gene Environment Life Style etc.

8 Rare Genetica semplice Alto rischio di ricorrenza Malattie Multifattoriali Malattie Complesse genetica ambiente Fibrosi cistica, Atassia di Friedreich ecc Ipertensione Cardiopatia ischemica Diabete Malattie psichiatriche Cancro e molte altre. Comuni Genetica Complessa Basso rischio di ricorrenza Fratture traumatiche

9 Tutte le malattie derivano da un rapporto tra geni e ambiente

10 Popolazione generale Determinato ambiente Parte della popolazione con una determinata variazione genetica

11 Popolazione generale Determinato ambiente Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

12 Malattia ambientale Popolazione generale Determinato ambiente Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

13 Malattia genetica Popolazione generale Fattore ambientale Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

14 Malattia multifattoriale Popolazione generale Fattore ambientale Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

15 Ma esiste davvero una componente genetica nelle malattie comuni??

16 Studi su gemelli

17 Gemelli Due tipi di gemelli: Monozigoti: derivano da un singolo zigote. Sono geneticamente identici Dizigoti: derivano da due uova fecondate da due spermatozoi nello stesso momento. Geneticamente sono fratelli (solo nati nello stesso giorno)

18 Gemelli Per stabilire la presenza di una componente genetica in un carattere complesso si paragona la variazione del tratto in questione in gemelli monozigoti (hanno in comune genetica ed ambiente) con la variazione in gemelli dizigoti (hanno in comune l ambiente). E ragionevole dedurre che se la variazione è minore (ovvero la concordanza maggiore) nei monozigoti ciò sia dovuto maggiormente a fattori genetici

19 La stima della componente genetica si chiama Ereditabilità (H 2 ) L ereditabilità (H 2 ) è, in senso lato, l aliquota della varianza totale di un tratto fenotipico attribuibile alla componente genetica H 2 vicino a 1 = Il tratto è fondamentalmente genetico H 2 vicino a 0 = La componente genetica è assente L ereditabilità è il doppio della differenza tra la correlazione intraclasse tra monozigoti e dizigoti h 2 = 2[r MZ r DZ ]

20 Valori di H2 per alcuni caratteri 1.0 Altezza IQ Estroversione Peso Mancino/ destrimano Fertilità 0

21 Quale modello?

22 Diversi fattori possono contribuire alla stessa malattia gene a gene d gene b gene c ambiente a ambiente b

23 Non importa quali fattori siano, purché si superi una soglia fattore a fattore b fattore c fattore d fattore e fattore f

24 Il modello a soglia di Falconer Sani Soglia Malati Suscettibilità

25 L aggregazione familiare nel modello a soglia Popolazione totale Sani Soglia Malati Parenti degli affetti Sani Soglia Malati Suscettibilità

26 La componente genetica delle malattie complesse

27 Perché è importante studiarla

28 Chi è il colpevole?

29 Il primo indiziato: le varianti comuni

30 Common Disease/ Common Variant (CD/CV) Varianti alleliche esistenti prima della dispersione degli umani sulla terra o varianti alleliche sottoposte a pressione selettiva rappresentano una proporzione significativa degli alleli di suscettibilità per le malattie complesse. La conseguenza è l attesa di una minore eterogeneità nei geni di suscettibilità per le malattie complesse

31 Varianti frequenti Una variante genetica può raggiungere alte frequenze in una popolazione per due motivi: È molto antica ed è diventata frequente solo per caso (deriva genica) È stata sotto pressione selettiva

32 Pressione selettiva: adattamento e malattia? Ambiente Genoma? Adattamento Malattia

33 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

34 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

35 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

36 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

37 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

38 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

39 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

40 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

41 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

42 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

43 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

44 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

45 Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

46 Studi di associazione Genome-wide

47 Studi di replicazione e Meta-analisi

48 Published GWA Reports, / Total Number of Publications Through 6/30/12 postings Calendar Quarter

49 Published Genome- Wide Associa4ons through 07/2012 Published GWA at p 5X10-8 for 18 trait categories NHGRI GWA Catalog

50 La ereditabilità perduta

51 Alla ricerca della ereditarietà perduta: le variank rare

52 Common Disease/ Rare Allele (CD/RA) La maggior parte delle mutazioni che causano malattie complesse sono avvenute recentemente, dopo la divergenza delle popolazioni. La conseguenza è l attesa di una forte eterogeneità nei geni di suscettibilità per le malattie complesse

53 Due versioni Common Disease/Rare Allele (CD/RA) Mutazioni rare Bassa penetranza Poligenia Alta penetranza Monogenia

54 Alcune realtà: il next generation sequencing Le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (Next- Generation Sequencing) hanno migliorato l'efficienza del sequenziamento del DNA rispetto al tradizionale metodo Sanger. E possibile infatti ottenere fino ad un miliardo di basi in un solo giorno, ad un costo molto basso.

55 Costi del sequenziamento di un genoma completo 2000 = circa 1 miliardo di dollari e 13 anni di lavoro 2009 = circa dollari e un mese di lavoro Attualmente un esoma completo (sequenziamento della solo parte codogenica) costa circa intorno ai 1000 dollari

56 Cosa sta emergendo Siamo pieni di mutazioni!!! Numero medio di SNV per esoma = 13,595 Ogni individuo possiede mediamente 35 varianti non-sense ed è omozigote per almeno una di esse. Ogni individuo possiede mediamente da 21 a 32 varianti con impatto funzionale. Il numero medio di nuove varianti per individuo è 549

57 Conclusioni mutazioni rare E probabile che le mutazioni rare diano un contributo significativo alla variabilità genetica normale e alle predisposizione alle malattie multifattoriali L identificazione di queste varianti era praticamente impossibile per GWA perché necessitavano una campionamento troppo grande Con le tecniche di NGS sarà possibile definire nel prossimo futuro con precisione il loro ruolo nella patogenesi delle malattie complesse

58 Alla ricerca della ereditarietà perduta: le relazioni geni-ambiente possono essere complesse e oscurare la ricerca

59 Interazioni gene-ambiente AddiKve model AA AB BB GeneKcs module environmental response AA AB BB Super AddiKve Model AA AB BB GeneKc risk Environmetal risk

60 Differenti tipi di modulazione dei geni: ipotesi A Fattore ambientale AA Responsina AT TT

61 Differenti tipi di modulazione dei geni: ipotesi B Fattore ambientale AA Responsina AT TT

62 Conclusioni interazioni gene-ambiente E possibile che una parte della componente genetica non sia stata ancora scoperta perché nascosta da complesse interazioni con l ambiente. Le attuali metodologie di indagine (come il GWAS) controllano male la componente ambientale La sempre maggior capacità di controllare la componente ambientale delle malattie complesse insieme alla migliore comprensione delle relazioni gene-ambiente potrebbe far scoprire una ulteriore parte della ereditabilità nascosta