Identificazione dei geni che causano malattia nell uomo (importante sapere BENE mappatura fisica e genetica)

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Achille Cecchini
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1 Identificazione dei geni che causano malattia nell uomo (importante sapere BENE mappatura fisica e genetica) Capitolo 16 1

2 Complementazione nel topo transgenico il gene DFNB3 identificato grazie al gene di topo. Il topo shaker2 ha una patologia vestibolare che si riconosce perche gira su se stesso e scuote la testa. 2

3 Strategia posizionale CLONAGGIO FUNZIONALE: le basi biochimiche della patogenesi sono note. Utile in pochi casi Strategia POSIZIONALE: si conosce solo la localizzazione cromosomica del locus. Richiede la costruzione di una mappa fisica e genetica della regione. Lo scopo e definire una regione candidata il piu limitata possibile

4 I primi dieci anni di strategie di tipo posizionale

Clonaggio posizionale CLONAGGIO POSIZIONALE: si conosce solo la localizzazione cromosomica del locus. Richiede la costruzione di una mappa fisica e genetica della regione.

5 Clonaggio posizionale CLONAGGIO POSIZIONALE: si conosce solo la localizzazione cromosomica del locus. Richiede la costruzione di una mappa fisica e genetica della regione. Lo scopo e definire una regione candidata il piu limitata possibile Definizione della regione candidata con analisi di linkage: ricostruzione degli aplotipi studiando la segregazione nelle famiglie Anomalie cromosomiche: ricerca del coinvolgimento di una stessa regione in affetti con lo stesso fenotipo J Corea di Huntington, distrofia di Duchenne, fibrosi cistica,neurofibromatosi, cancro colon-rettale.

7 Identificazione posizionale: un bel labirinto Definire la regione piu piccola possibile!!!!

8 Linkage possibili inconvenienti... vedi lezione mappatura genetica M Ci possono essere inconvenienti che complicano la possibilita di assegnare un locus malattia a una regione definita da marcatori: L Errori umani: errata lettura dei dati, scambio di campioni, paternita L Errori diagnostici: un falso ricombinante.se i marcatori sono molti e vicini la presenza di un doppio ricombinante fa sospettare un errore L Eterogeneita genetica: famiglie con fenotipo simile vengono accorpate e non si riesce a trovare il linkage. Sclerosi tuberosa: due loci distinti. Nelle recessive il problema e la necessita di utilizzare solo le famiglie piccole. I E importante disporre di numerosi siti polimorfici e con un alto grado di polimorfismo per poter costruire l aplotipo di una famiglia

9 Linkage: Malattia dominante della pelle (Darier- White)

10 Geni nella regione candidata Quale scegliere? 1. Espressione appropriata 2. Funzione appropriata 3. Omologie e relazioni funzionali

11 Come si procede dopo? I L analisi dei ricombinanti e la mappatura genetica porta ad individuare una regine genomica piuttosto ampia, per questo motivo si cercano riarrangiamenti cromosomici che possano essere CAUSALI della patologia in esame. I Le anomalie cromosomiche possono a volte fornire uno strumento per l identificazione di geni-malattia alternativo al linkage in particolare per le condizioni sporadiche dove rappresentano l unico modo per arrivare al gene candidato.

12 Perche le mutazioni cromosomiche? (traslocazioni, inversioni e delezioni) I Le mutazioni cromosomiche possono fornire indicazioni per la localizzazione fisica di un gene. Se la presenza di un riarrangiamento si associa ad un fenotipo patologico ci sono due possibili spiegazioni: Il riarrangiamento non e bilanciato: c e perdita o acquisizione di materiale Uno dei punti di rottura e causa del fenotipo patologico (le traslocazioni nei tumori sono state fondamentali per lo studio dei geni coinvolti nella tumorigenesi) ATTENZIONE alla coincidenza e casuale Molti geni patologici sono stati identificati grazie alle alterazioni cromosomiche trovate in pazienti affetti

13 Perche le mutazioni cromosomiche? Una rottura cromosomica puo causare un fenotipo da perdita di funzione se: 1. Distrugge la sequenza codificante di un gene 2. Distrugge la sequenza regolatoria Una rottura cromosomica puo causare un fenotipo da acquisizione di funzione se: 1. Assemblando regioni codificanti di geni diversi 2. Spostando il gene in regioni di cromatina attiva Il punto di rottura (breakpoint) fornisce un indicazione preziosa sull esatta localizzazione del gene implicato nella patologia.

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