GENETICA CITOGENETICA MEDICA

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1 CORSO INTEGRATO DI GENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE GENETICA A.A.2015/2016 Prof Alberto E.Turco Me Lezioni 15 e 16 CITOGENETICA MEDICA

2 ANOMALIE CROMOSOMICHE (Chromosome Disorders) - Abortività (reproductive wastage) - Malformazioni congenite - Ritardo mentale («ID, Intellectual Disability») - Patogenesi di alcuni tumori (specie ematologici) (a.c.somatiche) - Le a.c. sono presenti in quasi l 1% dei neoanti (1/150-1/200) in circa il 2% di tutte le gravidanze con EM>35anni.e in >50% degli aborti spontanei del I trimestre - La maggior parte sono diagnosticabili alla nascita (tranne le a.c. dei cromosomi sessuali, s.turner esclusa) (Thompson & Thompson, 8th Ed., Elsevier, 2016)

3 Incidenza delle anomalie cromosomiche alla nascita (Thompson & Thompson, 2016)

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5 Abbreviazioni usate in Citogenetica - alcuni esempi 46,XX 46,XY Normalità (Cariotipo euploide) 47,XY,+21 Maschio con trisomia 21 46,XX/47,XX,+21 45,XY,t(14:21) 46,XX,t(4;5)(p13;q22) 46,XY,inv(2)(p21q23) Femmina con mosaicismo (2 o + linee con diverso cariotipo) Maschio con traslocazione robertsoniana (fusione centrica) Femmina con traslocazione reciproca Maschio con inversione pericentrica cr.2 46,XX,inv (7) (q11.23q22.1) Femmina con inversione paracentrica cr.7 47,XX,i(18p) Femmina con isocromosoma cr.18p 46, XY, r(2) Maschio con cromosoma ad anello cr.2

6 Anomalie cromosomiche e sbilanciamenti genomici: meccanismi (Thompson & Thompson, 2016)

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8 Sindrome di Down 46,XX/47,XX,+21- S.Down a mosaico, 2%, fenotipo «milder»

9 Ipotonia, viso tondo, naso piccolo, obliquità rime palpebrali

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11 Età materna e incidenza s.di Down (Thompson & Thompson, 2016)

12 La grande importanza delle associazioni!

13 Anomalie cromosomiche nella s.di Down Trisomia libera Traslocazione 95% (rischio ricorrenza basso) 4% (rischio ricorrenza alto! vd oltre) Mosaicismo 1-2% Altre anomalie [es. i(21q) isocromosoma vd oltre] (es. 47,r(21) cromosoma ad anello vd oltre)

14 19 luglio 2013

15 (R.Lewis. Human Genetics, Concepts and Applications, 11 Ed, McGrawHill, 2015)

16 Nature AOP July 18, 2013

17 Approcci cromosomici e genomici alla diagnosi della trisomia 21 (Thompson & Thompson, 2016)

18 S.di Patau (trisomia 13)

19 S.di Edwards (trisomia 18) PGD-FISH interfasica

20 S. di Edwards (trisomia 18) (R.Lewis. Human Genetics, McGraw Hill, 2015)

21 Caratteristiche delle trisomie autosomiche compatibili con la sopravvivenza postnatale (Thompson & Thompson, 2016)

22 Dimensioni e contenuto genico dei 24 cromosomi umani Trisomie vitali: crom.13,18 e 21 hanno meno geni! (Thompson &Thompson, 2016)

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24 Triploidia

25 Causa frequente di aborto Origine: diandria(dispermia) diginia (mancata espulsione GP)

26 Aneuploidie dei cromosomi sessuali (Lewis, 2015)

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28 S.di Turner (Monosomia X)

29 Trattamento ormonale della s.di Turner

30 S.di Klinefelter 47,XXY -ipoplasia testicolare -azoospermia -ginecomastia -habitus ginoide - Frequenza 1/1000 nati maschi (Thompson & Thompson, 2016)

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32 Trisomia X 1/ , alta statura, acne, menopausa precoce o irregolarità mestruali, NO ritardo mentale. Fertili: figli euploidi..

33 S. di Jacobs (doppio Y) 1 su 1000 maschi, fenotipo maschile normale, alta statura, intelletto, sviluppo sex e fertilità normali. Figli euploidi

34 ANOMALIE CROMOSOMICHE DI STRUTTURA (RIARRANGIAMENTI) BILANCIATE senza perdita e/o guadagno di materiale genomico Fenotipo normale (a meno di interruzione/alterazione espressione genica) SBILANCIATE con perdita e/o guadagno di materiale genomico Fenotipo patologico

35 Caso clinico..maschio di una coppia riferita per infertilità.. 45,XY,t(13;21)

36 Traslocazione robertsoniana (Fusione Centrica) tra due cr. acrocentrici

37 45,XY,t(14;21)

38 S.di Down da traslocazione

39 Possibili gameti (bilanciati e sbilanciati) prodotti da un portatore di traslocazione robertsoniana (se è coinvolto il cr.21 il rischio è la s.di Down da traslocazione) (Jorde et al. Medical Genetics, 2010)

40 Anomalie cromosomiche nella s.di Down Trisomia libera 95% (rischio ricorrenza basso) Traslocazione 4% (rischio ricorrenza alto!) Mosaicismo 1%

41 La t(13;14) rappresenta uno dei più frequenti riarrangiamenti cromosomici bilanciati nell uomo

42 46,XX,rob(13;14) Che fenotipo avrà questa femmina?

43 46,XY, t(2;5)(q3.4;q2.4) Caso clinico.cariotipo fetale da L.A.(liquido amniotico)

44 .cariotipo materno.

45 Traslocazioni reciproche (NB tra cromosomi non acrocentrici) (Lewis, 2015)

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47 Pedigree ipotetico con traslocazione reciproca

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49 NB Traslocazioni reciproche (TR) «bilanciate» ma con fenotipo patologico - Circa 1 neonato su 2000 presenta una TR de novo - Il rischio di malformazioni congenite risulta significativamente più elevato del rischio base (3-4%) (osservazioni empiriche) - Forse alcune TR coinvolgono, nei breakpoints, uno o più geni importanti - Analisi dettagliate di numerosi casi mediante FISH, acgh e WGS hanno identificato alterazioni in geni per crnas («coding») e ncrnas («non coding») - Fenotipi patologici: ritardo di sviluppo, cardiopatie congenite, disordini dello spettro autistico (Thompson & Thompson, 2016)

50 INVERSIONI CROMOSOMICHE

51 Inversione pericentrica (Lewis, 2015)

52 Inversione paracentrica (Lewis, 2015)

53 Fenotipo patologico da inversione pericentrica sbilanciata 46,XY,inv(3)(p25;q21) I prodotti meiotici sbilanciati da inv.paracentrica: instabili e in genere non vitali. Prodotti meiotici sbilanciati da inv.pericentrica: stabili e potenzialmente vitali

54 Delezioni cromosomiche Es: Sindrome di Wolf-Hirschhorn (WHS) 4p- Ipertelorismo Esiti di labioschisi Fronte ampia, orecchie grande a basso impianto, RM

55 DELEZIONI CROMOSOMICHE (es WHS) FISH acgh (CMA) Standard

56 «5p- syndrome» Cri du chat

57 Sindromi da delezione cromosomica (Thompson & Thompson, 2016)

58 Sindromi di Prader-Willi e di Angelman (microdelezioni) (Thompson & Thompson, 2016)

59 Jorde et al., 2010 (Micro)delezioni = CGS = Contiguous Gene Syndrome S.da geni contigui

60 Cromosoma ad anello (ring chromosome) Doppia delezione distale, fusione dei breakpoints, perdita segmenti distali Elevato rischio di ritardo psicomotorio dismorfismi e malformazioni Quasi sempre a mosaico

61 Isocromosoma (Lewis, 2015)

62 Isocromosoma (Gardner et al. Chromosome abnormalities and genetic counseling, 4 Ed, Oxford UP, 2012)

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