Gene Mutations and Disease

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1 Gene Mutations and Disease

2 Mutazioni somatiche: Nuove mutazioni che insorgono casualmente nelle cellule somatiche o nella linea germinale di singoli individui. Le mutazioni germinali possono essere trasmesse alla progenie e dunque affermarsi nella popolazione.

3 Mutazioni ereditarie o germinali Egg Sperm Mutation Occurs Fertilized Egg Mutation Reproductive Bone Pancreas Body Cells of Offspring Brain

4 Mutazioni acquisite Normal Bone Cell Mutation Occurs Altered Gene Altered Bone Cells Normal Bone Cells

5 Gene Mutations Mismatch Deletion Repetition Deletion

6 Tipi di mutazioni Mutazioni puntiformi: di un singolo nucleotide

7 Mutazioni non senso creazione del codone di stop CAG Codone per glicina TAG: Codone di STOP

8 Mutazioni missenso Cambiamento di aminoacido

9 Mutazioni silenti Cambiamento di aminoacido

10 Mutazione per inserzione o delezione Inserzioni /Delezioni puntiformi (Scivolamento della cornice di lettura) Inserzioni /Delezioni di regioni più o meno ampie Ile Ile Phe Gly Sequenza normale 5 - GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC -3 Sequenza mutata 5 - GAA AAT ATC ATT GGT GTT TCC Ile Ile Gly

11 Le mutazioni rappresentano il combustibile che alimenta il motore dell evoluzione. L insorgenza casuale e costante di mutazioni anche deleterie in una proporzione di individui di una specie può dunque essere vista come il prezzo da pagare alla possibilità di adattamenti evolutivi occasionali.

12 La stragrande maggioranza delle mutazioni insorte casualmente non ha alcun effetto visibile (mutazioni neutre); di contro, mutazioni patogene possono causare direttamente una malattia genetica o contribuire alla suscettibilità verso una malattia.

13 ANOMALIE CROMOSOMICHE

14 Di numero trisomie Monosomie Quali sono le anomalie cromosomiche Di struttura traslocazioni inversioni delezioni duplicazioni

15 Gravità delle anomalie cromosomiche La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l interruzione di gravidanza

16 La frequenza delle anomalie cromosomiche è: Direttamente correlata con l età materna Inversamente correlata con l epoca gestazionale

17 Anomalie cromosomiche Anomalie cromosomiche: Autosomi Trisomia 13 Patau syndrome 1:22000 Trisomia 18 Edwards Syndrome 1:10000 Trisomia 21 Down Syndrome 1:800 Cromosomi sessuali XO Turner Syndrome 1:3000 (femmine) XXX Triplo-X 1:1200 (femmine) XXY Klinefelter Syndrome 1:500 (maschi) XYY Jacobs Syndrome 1:1000 (maschi)

18 Malattie dovute ad aberrazioni cromosomiche. 1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche) -sindrome di Down - sindrome di Klinefelter -sindrome di Turner

19 Presenza di Tre cromosomi 21 Sindrome di Down Ritardo Mentale più o meno grave Maggiore predisposizione alle Infezioni, particolare suscettibilità alla Leucemia, possibilità difetti cardiaci congeniti, Predisposizione al diabete mellito

20 Sindrome di Down Caratteristiche somatiche Cranio Piccolo faccia rotonda con fronte bombata, naso piccolo con narici allargate. Pieghe epicantiche sopra gli occhi

21

22 Trisomia del cromosoma 13

23 Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di 1:1000 Ipogonadismo bassi livelli di testosterone, mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità; sproporzione tra lunghezza degli arti e lunghezza del tronco Altezza superiore alla media

24 Sindrome di Turner bassa statura, infantilismo sessuale e sterilità. malformazioni cardiache, renali, aspetti somatici peculiari

25 Anomalie Cromosomiche e Cancro

26 Leucemia mieloide cronica presenza di un cromosoma anomalo, il cosiddetto cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, origina dalla traslocazione reciproca i cromosomi 9 e 22. Sul cromosoma 9 si trova un oncogene abl, che svolge ruolo importante nella crescita delle cellule normali.

27 Traslocazioni cromosomiche Traslocazione 8>14 del sarcoma di Burkitt Traslocazione 9>22 della leucemia mieloide cronica (cromosoma Filadelfia)

28 il gene abl pezzi: viene rotto in due uno rimane sul cromosoma 9 l'altro si trasferisce sul cromosoma 22 e si fonde con un frammento di un altro gene chiamato bcr Leucemia mieloide cronica In conseguenza di questo scambio genetico si viene a creare un nuovo gene, che prima non esisteva, chiamato bcr/abl. Il nuovo gene di fusione bcr/abl produce una proteina anomala, molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule.

29 Amplificazione genica Amplificazione di N-MYC nel neuroblastoma. Il gene normalmente presente sul cromosoma 2p viene amplificato come come una regione integrata nel cromosoma

30 Variabilità di trasmissione ed espressione genica Anticipazione: il fenomeno per cui l età di insorgenza di una malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da una generazione all altra Esempi: malattia di Huntington s, distrofia muscolare miotonica, sindrome da X fragile (nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione da ripetizione di triplette nucleotidiche)

31 Imprinting: espressione del carattere genetico che è diversa a seconda se sia stato trasmesso l allele materno o paterno determinato soprattutto da una diversa metilazione del DNA nella linea germinale

32 Malattie associate ad espansioni ripetute di trinucleotidi Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono con l espressione del gene o della proteina codificata

33 Espansione delle ripetizioni nella distrofia miotonica (AD, 1/10.000)

34 Malattie del muscolo scheletrico e del sistema nervoso periferico

35 Malattie del sistema nervoso centrale

36 Sindrome dell X fragile

37 Sindrome dell X fragile