La mutazione. Cambiamento ereditario, raro, casuale ed improvviso che provoca una alterazione qualitativa e/o quantitativa dell informazione genetica

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Vittorio Berti
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1 La mutazione Cambiamento ereditario, raro, casuale ed improvviso che provoca una alterazione qualitativa e/o quantitativa dell informazione genetica

2 La mutazione 1. Crea variabilità sulla quale agisce la selezione naturale nel processo evolutivo 2. Permette l analisi genetica 3. È alla base del miglioramento genetico di piante ed animali di interesse agronomico

3 Teorie sull origine della variazione genetica 1. Teoria genetica o del pre-adattamento 2. Teoria adattativa o del post-adattamento Esperimenti in favore della teoria genetica: - test di fluttuazione (Luria e Delbrück 1943) - replica plating (Joshua ed Esther Lederberg 1952)

Teoria adattativa o del post-adattamento Esperimenti in favore della

4 Tipi di mutazioni Geniche o puntiformi Cromosomiche Genomiche

5 Mutazioni geniche o puntiformi sostituzioni transizioni (purina/purina, pirimidina/pirimidina) transversioni (purina/pirimidina, pirimidina/purina) delezioni inserzioni

6 Caratteristiche delle mutazioni geniche reversibilità capacità di dare ricombinanti di tipo selvatico con altri individui mutati nello stesso gene

7 Effetti delle sostituzioni di basi mutazione missense UCU (ser) --> CCU (pro) mutazione non senso GGA (gly) --> UGA (stop) mutazione sinonimica o neutra AAA (lys) --> AGA (arg) mutazione silente CUU (leu) --> CUC (leu)

--> UGA (stop) mutazione sinonimica o neutra AAA (lys)

8 Effetto delle inserzioni/delezioni di basi Mutazione frameshift UUU AGU GGA GCA CAU phe ser gly ala his UUU AGG GAG CAC AU phe arg glu his

9 Non sempre una mutazione può dare effetti visibili a livello fenotipico: 1. Se si verifica in un gene che codifica per una proteina non indispensabile 2. Se il gene mutato non si esprime 3. Se si forma una nuova tripletta che specifica lo stesso aminoacido (mutazione silente) 4. Se si forma una nuova tripletta che specifica un aminoacido diverso, ma la sostituzione non altera la funzione della proteina (mutazione sinonimica) 5. Se si ha la soppressione della mutazione da parte di un altra mutazione

Se si forma una nuova tripletta che specifica lo stesso aminoacido (mutazione silente) 4.

10 Soppressione delle mutazioni Reversione vera Reversione parziale Reversione da soppressione

11 Soppressione della mutazione Soppressione interna o intragenica Soppressione esterna o intergenica

12 Cause delle mutazioni geniche Errori nella replicazione del DNA appaiamento sbagliato slittamento di sequenze ripetute Lesioni spontanee depurinazione deaminazione danni da ossidazione Agenti mutageni

13 Le transizioni tautomeriche delle basi causanoerroridiappaiamento

15 Slittamento di sequenze ripetute (Streisinger 1960) GAGAGAGAGA CTCTCTCTCT GAGAGAGAGA CTCTCTCTCT GA GAGAGAGAGA CTCTCTCTCT GAGAGAGAGA CTCTCTCTCT GAGAGAGAGA CTCTCTCTCT GAGAGAGAGAGA CTCTCTCTCTCT GAGAGAGAGA CTCTCTCTCT

GAGAGAGA CTCTCTCTCT GAGAGAGAGAGA CTCTCTCTCTCT

16 Malattie causate da espansione di sequenze trinucleotidiche Malattia di Huntington (regione codificante) da (CAG -> gln) 6-35 a (CAG) Distrofia miotonica (maturazione RNA?) da (CTG) 5-37 a (CTG) Sindrome dell X fragile (regione leader non tradotta) da (GCC) 6-53 a (GCC)

17 Lesioni spontanee: danni da ossidazione 8-oxo-7-idrodeossiguanosina si appaia con l adenina Timidinglicole blocca la replicazione

18 Agenti mutageni Fisici radiazioni non ionizzanti (raggi UV) radiazioni ionizzanti Chimici analoghi delle basi agenti alchilanti agenti intercalanti

19 I mutageni fisici Le radiazioni: ionizzanti non ionizzanti

20 Mutageni fisici: le radiazioni non ionizzanti (raggi UV) 1. Determinano la formazione di dimeri di pirimidine 2. I danni causati dai raggi UV vengono riparati attraverso la fotoriparazione 1) 2) fotoliasi

21 Mutageni fisici: le radiazioni ionizzanti Comprendono: -le radiazioni di natura elettromagnetica (raggi X, raggi gamma, raggi cosmici), caratterizzate da frequenze elevate e bassa lunghezza d onda -le radiazioni di natura corpuscolata (particelle alfa, elettroni, neutroni, protoni)

22 Possono causare alterazioni della struttura del materiale genetico: -per effetto diretto delle radiazioni sul DNA -per effetto indiretto dovuto alla produzione di ioni e radicali liberi a carico di altri componenti cellulari Tipo di danno: - rottura di uno o di entrambi i filamenti del DNA -eliminazionedibasi - formazione di legami fra le due eliche del DNA

23 Mutageni chimici: gli analoghi delle basi 5-bromouracile analogo della timina che nella forma ionizzata si appaia con la guanina 2-aminopurina analogo dell adenina che nello stato protonato si appaia con la citosina

24 Mutageni chimici: Gli agenti alchilanti (iprite, azoto-iprite, epossidi, EtilMetanSulfonato,.) Leganoall acidonucleicoun gruppoalchilico(metile, etile) Alterano le basi causando appaiamenti errati es. O-6-etilguanina si appaia con timina Gli agenti intercalanti (acridine, bromuro di etidio) si inseriscono fra le basi azotate e causano inserzioni e delezioni

26 Mutazioni cromosomiche: Cambiamenti nella struttura dei cromosomi 1. Delezioni 2. Duplicazioni 3. Inversioni 4. Traslocazioni

27 La delezione può essere causata da: Mutageni fisici: radiazioni ionizzanti Temperatura Elementi trasponibli Errori nella ricombinazione

28 Ansa da delezione cromosoma normale cromosoma con delezione

29 Conseguenze delle delezioni Pseudo-dominanza Malattie determinate da delezioni Sindrome del cri-du-chat : delezione del braccio corto del cromosoma 5 Sindrome di Prader-Willi: delezione di una parte del braccio lungo del cromosoma 15 Retinoblastoma: delezione di una banda del cromosoma 13 Tumori (alcuni tipi di neuroblastoma, melanoma, carcinoma polmonare, ecc.)

30 Duplicazione Dovuta a crossing over ineguale fra cromosomi omologhi A B C D E A B C D E A B C B C D E A D E

31 Duplicazione ed evoluzione del genoma 1. duplicazione dell intero genoma 2. duplicazione di un cromosoma o parte di esso 3. duplicazione di un gene o gruppo di geni

32 Duplicazione di singoli geni o piccoli gruppi di geni: le famiglie multigeniche 800 milioni di anni 500 milioni di anni 100 m. a. 200 milioni di anni 40 m. a. mioglobina alfa globine beta globine

33 L evoluzione del genoma di Arabidopsis thaliana è avvenuta attraverso una serie di duplicazioni segmentali The Arabidopsis Genome Initiative (2000) Nature 408:

34 Anche nel genoma umanosonostate identificate numerose duplicazioni segmentali (circa 5.2%) Bailey et al. (2002) Science 297:

35 Malattie associate a riarrangiamenti cromosomici mediati da duplicazioni segmentali 1. Emofilia A 2. Neurofibromatosi tipo 1 3. Neuropatia ereditaria (HNPP) 4. Sindrome di Prader-Willi 5. Sindrome di Williams-Beuren 6. Sindrome di Smith-Magenis 7...

36 Inversione Si possono distinguere due tipi di inversione paracentrica, se non comprende il centromero pericentrica, se comprende il centromero

40 Quando si ha a che fare con inversioni eterozigoti non si osservano i prodotti della ricombinazione. Il fenomeno è stato chiamato soppressione del crossing over in realtà il crossing over si verifica, ma genera prodotti non vitali.

41 Traslocazione

45 Le mutazioni genomiche Cambiamenti nel numero dei cromosomi - Aneuploidia: perdita o aggiunta di uno o pochi cromosomi - Poliploidia: il numero cromosomico diventa multiplo di quello normale - autopoliploidia - allopoliploidia

46 Aneuploidia Nullisomia (2n - 2) Monosomia (2n - 1) Trisomia (2n + 1) es. sindrome di Turner X0 es. sindrome di Klinefelter XXY sindrome di Down (21) sindrome di Patau (13) sindrome di Edwards (18)

47 Non disgiunzione meiotica

48 La probabilità di avere un bambino Down aumentacon l etàdellamadre

49 Sindrome di Down familiare Traslocazione robertsoniana Il braccio lungo del cromosoma 21 si unisce al braccio lungo del cromosoma 14 o 15 Tre copie del braccio lungo del cromosoma 21

50 Poliploidia Autopoliploidia: presenza di più corredi cromosomici della stessa specie Allopoliploidia: presenza di più corredi cromosomici di specie diverse Es. la raphanobrassica (Karpechenko 1928) il Triticale (frumento + segale)

52 Animali poliploidi Platelminti Sanguisughe Crostacei Anfibi Rettili Pesci

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