SINDROMI CROMOSOMICHE

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1 SINDROMI CROMOSOMICHE Lo sviluppo di ciascun organo del corpo è regolato da un gran numero di geni che interagiscono in maniera complessa. Oggi si conoscono bene i meccanismi con cui si ereditano molte caratteristiche fisiche, così come centinaia di enzimi specifici. Infatti, sono stati identificati i loci di molti geni e per ciascun cromosoma umano sono state disegnate le mappe cromosomiche anche se incomplete. L età alla quale un particolare gene si manifesta può variare molto. Molti caratteri si manifestano prima della nascita, mentre altri, come il colore degli occhi o dei capelli, si esprimono completamente solo dopo un certo periodo. Alcune malattie ereditarie, come la distrofia muscolare, si manifestano nella prima infanzia, mentre altre, quali la malattia di Huntington, si sviluppano in età adulta. AGENTI MUTAGENI Da cosa vengono causate le mutazioni? Diversi agenti fisici e chimici sono in grado di produrre mutazioni dei tre tipi fondamentali: geniche, genomiche, e cromosomiche. Alte temperature, radiazioni di ogni tipo (dai raggi ultravioletti a quelli gamma), nonché diverse sostanze cancerogene (comprese la saccarina, la nicotina, e la caffeina), sono tutte cause note di mutazioni sia nelle piante sia negli animali, incluso l'uomo. Una mutazione è semplicemente un'alterazione chimica o fisica della struttura del DNA. I suoi effetti deleteri (o, più raramente, benefici) sono dovuti al fatto che un cambiamento nel tipo o nella sequenza di basi altera l'informazione contenuta nel DNA, e di conseguenza produce proteine con funzioni diverse da quelle originali. Queste, a loro volta, possono cambiare il fenotipo dell'organismo interessato, detto appunto "mutante". DIFETTI CONGENITI EREDITARI Un difetto si definisce congenito perché presente alla nascita e può essere ereditario o meno. Alcune anomalie presenti alla nascita sono ereditarie, altre sono il risultato di fattori ambientali. La citogenetica studia i cromosomi ed il loro ruolo nell ereditarietà. Molti dei principi basilari della genetica furono scoperti in seguito ad esperimenti condotti su organismi semplici, nei quali fu possibile correlare dati genetici con il numero e la struttura dei cromosomi. La possibilità di osservare la struttura di cromosomi, appartenenti ad alcuni organismi, in modo molto dettagliato ha consentito di correlare le alterazioni genetiche ad alcune modificazioni della struttura dei cromosomi stessi. Purtroppo questa scienza non riesce a dare informazioni molto precise ma consente di fare determinazioni molto utili. Le mutazioni costituiscono un fenomeno essenziale in campo genetico, perché permettono alle popolazioni di organismi viventi di aumentare la propria variabilità, assicurando quindi che la selezione naturale possa agire efficacemente e risultare nel processo che chiamiamo evoluzione biologica. Sostanzialmente, una mutazione è un qualunque evento che alteri permanentemente la struttura del materiale ereditario, il DNA. Certe anomalie sono il risultato di mutazioni formatesi in un singolo locus (anemia falciforme), altre, come la sindrome di Down, sono la conseguenza di un numero abnorme di cromosomi. I biologi distinguono tre tipi di mutazioni: geniche, genomiche, e cromosomiche. MUTAZIONI GENICHE Le mutazioni geniche sono le più comuni, e consistono nella sostituzione di una base con un'altra, nella scomparsa di una base nella sequenza di DNA, o nell'inserimento di una nuova base in un punto qualsiasi della sequenza che caratterizza la sua composizione chimica. Sebbene vi siano quattro tipi di basi nel DNA (adenina, citosina, guanina, e timina), queste sono chimicamente simili a due a due: l'adenina e la guanina sono purine, mentre la citosina e la timina sono pirimidine. Una

2 data base può essere trasformata per mutazione in una qualunque delle altre tre, ma mutazioni che scambiano una purina con l'altra purina, o una pirimidina con l'altra pirimidina sono molto più frequenti di quelle che sostituiscono una purina con una pirimidina (o viceversa). La ragione di questa differenza è semplicemente nel fatto che cambiare una sostanza in un'altra con una struttura chimica molto simile è meno complicato, e quindi più probabile che cambiarla in una la cui struttura sia meno somigliante. Talvolta una base può essere eliminata da una sequenza, o una nuova base può essere aggiunta. In questi casi, la sequenza del gene interessato sarà letta, secondo i meccanismi di trascrizione e traduzione, in maniera molto diversa dalla RNA-polimerasi, perché tutte le triplette che costituiscono le parole del codice genetico saranno alterate a valle della mutazione. MUTAZIONI CROMOSOMICHE Una categoria più rara di mutazioni è costituita dalle cosiddette mutazioni cromosomiche. Interi pezzi di cromosomi vengono eliminati, o vanno a fondersi con altri cromosomi già esistenti. In entrambi i casi decine, a volte centinaia, di geni si vengono a trovare in una posizione diversa da quella originale. Dato che la regolazione dell'attività di un gene dipende in parte dalla sua localizzazione nel genoma, le mutazioni cromosomiche hanno generalmente effetti estremamente drammatici, in quanto alterano la quantità di prodotto genico, o il momento in cui un determinato gene viene attivato o disattivato. MUTAZIONI GENOMICHE La maggior parte delle anomalie cromosomiche è letale o responsabile di gravi difetti dato che sconvolgono completamente il delicato equilibrio tra le funzioni di migliaia di geni. La poliploidia, cioè la presenza di set cromosomici completi, è comune nelle piante (nuove specie di piante si originano per poliploidia con una certa frequenza), ma rara negli animali. Può verificarsi dall unione di gameti appartenenti a specie diverse, come risultato di una mancata separazione dei cromosomi durante la meiosi o della fecondazioni della cellula uovo da parte di più di uno spermatozoo. La poliploidia nell uomo e in molti altri animali è letale quando è a carico di tutte cellule somatiche. La triploidia si trova qualche volta in embrioni abortiti spontaneamente nelle prime fasi della gravidanza. Nei pochi individui triploidi o tetraploidi che sono nati e che hanno vissuto pochi giorni si sono trovate cellule diploidi e poliploidi. Anomalie per la presenza di un extra-cromosoma o per l assenza di un cromosoma sono molto più comuni nell uomo; tali situazioni sono indicate come aneuploidie. Come regola vi sono due rappresentanti per ciascun tipo di cromosoma e questa è la normale condizione disomica. Un individuo con un extra-cromosoma, cioè con tre rappresentanti di un dato tipo, è detto trisomico per quel tipo di cromosoma. Di un individuo che non possiede un membro di una coppia di cromosomi si dice che è monosomico. Le aneuploidie, generalmente, si verificano come risultato di una divisione meiotica (o mitotica) anormale in cui i cromosomi non si separano nell anafase; tale fenomeno è detto non disgiunzione. La non disgiunzione durante la mitosi conduce ad una linea di cellule anormali in un individuo per il resto normale. In alcuni casi parte di un cromosoma, per rottura, si può attaccare ad un altro cromosoma, o due cromosomi non omologhi si possono scambiare delle parti; tale evento viene chiamato traslocazione. Le conseguenze delle traslocazioni variano considerevolmente, ma includono situazioni in cui c è perdita di geni (delezioni) e in cui sono presenti coppie extra di altri geni (duplicazioni). Ecco una tabella in cui sono riassunte in breve le caratteristiche di alcune sindromi:

3 SINDROME DI DOWN Le persone affette da sindrome di Down di norma hanno tre copie del cromosoma 21. Questa è una delle anomalie cromosomiche più comuni nell uomo. I soggetti colpiti presentano anomalie nel volto, nelle palpebre, nella lingua, nelle mani e in altre parti del corpo, sono ritardati sia fisicamente che mentalmente. Sono particolarmente suscettibili nei confronti di particolari malattie, come la leucemia e la malattia di Alzheimer. Studi di citogenetica hanno messo in evidenza che la maggior parte degli individui con la sindrome di Down ha 47 cromosomi, perché sono trisomici per il cromosoma 21, uno dei cromosomi più piccoli. Si pensa che la causa della presenza di un cromosoma in più sia la non disgiunzione durante la meiosi. La sindrome di Down si riscontra in circa lo 0,15% dei neonati, ma la sua incidenza aumenta notevolmente con l età della madre; infatti è 100 volte più probabile nella prole di madri di quarantacinque anni o più rispetto a quella di madri sotto i diciannove anni, mentre l età del padre incide molto di meno sulla comparsa della sindrome. Data la stretta correlazione tra l incidenza della sindrome e l età avanzata della madre si pensa che nella maggior parte dei casi l aneuploidia si verifichi per una mancata disgiunzione nella madre. In circa il 4% dei pazienti con la sindrome di Down, i cromosomi sono solo 46, ma uno di questi è anormale: materiale extra proveniente dal cromosoma 21 è stato traslocato su uno dei cromosomi più grandi, per esempio il cromosoma 14. Il cromosoma anormale che ne risulta viene chiamato cromosoma 14/21. I soggetti colpiti hanno un cromosoma 14, un cromosoma 14/21 e due coppie di cromosomi 21. Il materiale genetico del 21 è quindi triplicato. Quando si studiano i cariotipi (il termine cariotipo fa riferimento sia al set di cromosomi di un individuo sia ad una microfotografia che consente di osservare questa composizione di cromosomi) dei genitori di questi soggetti, si trova generalmente che il padre o la madre possiedono 45 cromosomi, anche se fenotipicamente sono normali. Anche se il cariotipo è anomalo, non c è materiale genetico in più. In contrasto con la vera trisomia 21, questa sindrome di Down da traslocazione può ritrovarsi in alcune famiglie e la sua incidenza non aumenta con l età della madre. La presenza di questo materiale extra porta alle complesse anomalie mentali e fisiche caratteristiche della suddetta sindrome. Paradossalmente, anche se in questi soggetti non c è perdita di materiale genetico, il contributo in più di geni del cromosoma 21 porta ad un certo tipo di sbilancio genetico responsabile di un anormale sviluppo sia fisico che mentale. La sindrome di Down è assai variabile come espressività, con individui con manifestazioni molto più gravi rispetto ad altri. Quando una malattia causa sintomi molteplici si parla di sindrome: virtualmente tutte le anomalie cromosomiche rientrano in questa categoria. Siccome il sistema nervoso è così complicato nel suo sviluppo, sembra abbastanza sensibile a dosaggi genetici alterati, ed il ritardo mentale accompagna generalmente la maggior parte delle anomalie cromosomiche. I ricercatori stanno usando l ingegneria genetica nel tentativo di localizzare con precisione sul cromosoma 21 geni che influenzano lo sviluppo mentale, così come geni che possono essere coinvolti nella malattia di Alzheiemer. In generale, le anomalie cromosomiche che riguardano gli autosomi (tutti i cromosomi tranne quelli sessuali- X e Y-) hanno conseguenze devastanti. Si conoscono trisomie autosomiche, come la sindrome di Down, ma, a differenza di queste, la condizione di monosomia autosomica (dove è presente un solo rappresentante della coppia) è apparentemente incompatibile con la vita, non essendosi mai osservata in soggetti nati vivi. SINDROME DI KLINEFELTER (XXY) Persone con la sindrome di Klinefelter hanno 47 cromosomi che comprendono due X e una Y. Si tratta di maschi quasi normali ma con testicoli piccoli e che producono pochi o nessuno

4 spermatozoo. La dimostrazione che il cromosoma Y è il maggior determinante del fenotipo maschile è stata convalidata dal fatto che c è almeno un gene sul cromosoma Y che sembra agire come "interruttore che dirigere lo sviluppo in senso maschile. I soggetti con questa sindrome tendono ad essere eccezionalmente alti ed avere mammelle di tipo femminile e circa la metà mostra di avere un certo grado di ritardo mentale; la maggior parte di loro conduce una vita normale. LA SINDROME DI TURNER (X e nessun Y) La costruzione cromosomica sessuale per la sindrome di Turner viene indicata come X0, in cui lo 0 si riferisce all assenza del secondo cromosoma sessuale. Mancando il forte effetto mascolinizzante del cromosoma Y queste persone diventano essenzialmente delle femmine. Tuttavia i loro apparati genitali esterno ed interno non si sviluppano e sono sterili. ( chiaro che un secondo cromosoma X è necessario in un embrione femmina per il corretto sviluppo delle ovaie. ALCUNI MASCHI ESSENZIALMENTE NORMALI HANNO UN CARIOTIPO XYY Soggetti con un cromosoma Y in più sono fenotipicamente maschi fertili. Le altre caratteristiche di questi soggetti difficilmente meritano la qualifica di sindrome. Anni fa era diffusa l opinione che soggetti con questo cariotipo avevano più probabilità di sviluppare tendenze criminali, ma studi successivi hanno smentito questa ipotesi. LE ANOMALIE CROMOSOMICHE GENERALMENTE SONO CAUSA DI MORTE PRENATALE Le anomalie cromosomiche riconoscibili si vedono in meno dell 1% di tutti i nati vivi, ma è dimostrato che la quota al momento del concepimento è molto più alta. Circa il 17-20% o più delle gravidanze 33accertate si interrompe con un aborto spontaneo. Circa la metà di questi embrioni ha grosse anomalie cromosomiche, triploidia e tetraploidia, sindrome di Turner. Monosomie autosomiche sono assai rare ma è improbabile che non si verifichino; è più probabile che le Monosomie autosomiche siano così incompatibili con la vita che molto precocemente si verifica un aborto spontaneo, ancor prima che la donna si accorga di essere in cinta. Alcuni ricercatori sorprendentemente ritengono che la quota di perdita precoce di embrioni sia abbastanza elevata (50% o più) ed è opinione diffusa che una discreta parte di queste perdite dipenda da anomalie cromosomiche. L ANEMIA FALCIFORME Questa grave malattia fu riconosciuta per la prima volta nel 1910, quando si scoprì che il sangue dei malati conteneva globuli rossi anomali. L anemia falciforme viene ereditata come carattere autosomico a dominanza incompleta. La malattia è maggiormente rappresentata in persone di origine africana, e circa 1 su 12 afro-americani è eterozigote. I globuli rossi di una persona affetta da questa malattia hanno la forma a falce, o a mezza luna, mentre le cellule normali sono dei dischi biconcavi. Solo nel 1949 si scoprì che le cellule falciformi contengono emoglobina anormale e nel 1957 fu determinata la composizione chimica: questo tipo di emoglobina possiede nella catena (l aminoacido valina al posto dell acido glutammico in posizione 6 (il sesto aminoacido a partire dall estremità amminica). La sostituzione di un aminoacido con catena laterale idrofila e provvista di carica (acido glutammico) con uno provvisto di catena laterale idrofoba e senza carica (valina) rende l emoglobina meno solubile in modo che tende a formare strutture pseudocristalline responsabili del cambiamento di forma del globulo rosso. Questo si verifica nelle vene dopo che l ossigeno è stato rilasciato dall emoglobina. La forma anomala a falce delle cellula del sangue fa rallentare il flusso sanguigno e causa ostruzioni nei piccoli capillari, con conseguente danno ai tessuti, alterazioni cellulari degli organi, infezioni e crisi dolorose; queste cellule inoltre hanno una breve vita, il che provoca, nelle persone affette, anemia.

5 Le terapie a disposizione per l anemia falciforme comprendono rimedi contro il dolore, trasfusioni e certi tipi di terapia farmacologica di limitata efficacia; i bambini con anemia falciforme hanno una vita breve e penosa per questo sono in atto ricerche e studi mirati alla scoperta di una terapia genica per questi pazienti. LA MALATTIA DI TAY-SACHS Questa è una malattia autosomica recessiva del sistema nervoso centrale, che dà cecità e grave ritardo mentale. I sintomi compaiono nel primo anno di vita e si concludono con la morte entro cinque anni. Per l assenza di un enzima, un lipide che normalmente è presente nelle membrane delle cellule non viene demolito e si accumula nei lisosomi. Sfortunatamente anche se questo è oggetto di ricerche in corso, attualmente non è disponibile nessuna terapia efficacia per la malattia di Tay- Sachs. L allale anomalo è particolarmente diffuso negli Stati Uniti fra gli ebrei i cui antenati provengono dall Europa orientale. LA MALATTIA DI HUNTINGTON (Còrea di H.) La malattia di Huntington è dovuta da un raro allele autosomico dominante che provoca un grave deterioramento mentale e fisico, spasmi muscolari incontrollabili, alterazioni della personalità che sfociano in una demenza Ogni figlio di un genitore colpito da questa malattia ha il 50% di probabilità di esserne anche lui affetto (e di trasmettere l allele anomalo a metà della sua prole). Visti gli effetti devastanti ci aspetteremmo che questo allele, anche se dominante, sia presente solo in seguito a una nuova mutazione e che non possa quindi essere trasmesso alla generazione successiva. Purtroppo però questa malattia si manifesta relativamente tardi, di solito tra i 35 e i 50 anni, perciò il soggetto colpito può avere dei figli prima di rendersi conto di essere malato. Il gene responsabile della malattia di Huntington è stato clonato nel Dopo la sua prima locazione sul cromosoma con la tecnologia del DNA ricombinante, ci sono voluti oltre 10 anni di ricerche di base per isolarlo e clonarlo. Una strategia usata quando si cerca di isolare un gene consiste nell isolare il DNA da persone portatrici dell allele mutato e confrontarlo col DNA di persone legate da stretta parentela che non hanno detto allele. Questo viene in genere fatto con le mappe di restrizione (La costruzione di mappe di restrizione richiede l identificazione di specifici siti di taglio per enzimi altrettanto specifici. L identificazione di tali siti consente di isolare piccoli frammenti di DNA. Quindi la costruzione di suddette mappe consente di stabilire dei punti di riferimento in un frammento di DNA.). Lo studio di parenti stretti rappresenta un vantaggio in quanto minimizza altre differenze genetiche e si concentra sul gene che interessa. L approccio ottimale è quello di studiare famiglie numerose, di costruire accuratamente alberi genealogici e di ottenere campioni di DNA da soggetti malati e sani attraverso le generazioni. Una famiglia estremamente numerosa con un alta incidenza della malattia di Huntington fu trovata in Venezuela e ne è stato ricavato un dettagliato albero genealogico ed un approfondita analisi del DNA. Ciò ha reso possibile il ritrovamento di un DNA marker per la malattia di Huntington. Un DNA marker non è il DNA del gene che interessa, ma un frammento di DNA che nel cromosoma è nettamente associato con l allele mutato col quale viene ereditato. Il marcatore della malattia di Huntington è alla base di nuovi test che permettono a soggetti a rischio di sapere se sono portatori dell allele. Indubbiamente può essere molto utile fare accertamenti di questo genere per chi deve decidere di avere o meno dei figli. Tuttavia chi ha un test positivo deve vivere con la certezza che alla fine svilupperà questa malattia devastante e incurabile. Si spera che l identificazione di persone affette

6 prima dell inizio di sintomi possa contribuire allo sviluppo di terapie efficaci. L EMOFILIA A L emofilia viene citata come una malattia delle case regnanti a causa della sua incidenza fra i discendenti della regina Vittoria, ma si trova anche in alberi genealogici di famiglie comuni. Caratterizzata dalla mancanza di un fattore della coagulazione del sangue, il fattore VIII, provoca grave sanguinamento anche da una piccola ferita. Siccome la modalità di trasmissione è di tipo recessivo legato all X le persone affette sono quasi esclusivamente maschi, avendo ereditato l allele anomalo sul cromosoma X della madre portatrice eterozigote. Oggi la terapia consiste in trasfusioni di sangue e somministrazione in vena di fattore VIII. Sfortunatamente questi trattamenti sono costosi e sono stati associati ad infezioni con HIV, il virus responsabile dell AIDS