Lo studio della genetica umana e casi di malattie genetiche

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1 Lo studio della genetica umana e casi di malattie genetiche

2 Alcuni strumenti di studio della genetica umana Studio dei cromosomi, attraverso il cariotipo Analisi dell ereditarietà familiare attraverso gli alberi genealogici (pedigree) Sequenziamento e mappatura dei geni attraverso analisi genomiche

3 L importanza dell utilizzo dei modelli animali nello studio delle malattie genetiche umane La produzione di ceppi mutanti per specifici geni coinvolti in specifiche malattie umane ha consentito importanti sviluppi dei meccanismi e delle possibili terapie

4 Alcune malattie genetiche causate da alterazioni della struttura e del numero di cromosomi Non disgiunzione meiotica Come ricorderete Le aneuploidie derivano da errori nella meiosi

5 Aneuploidie autosomiche Come le poliploidie, le aneuploidie sono in genere non compatibili con la sopravvivenza dell embrione/feto a parte rare eccezioni

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7 La sindrome di Down (trisomia del 21) è l anomalia cromosomica più comune nell uomo (ca 1/800 neonati)

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10 Aneuploidie sessuali Le aneuploidie dei cromosomi sessuali sono meglio tollerate rispetto a quelle autosomiche in parte grazie al fenomeno della compensazione del dosaggio SINDROME DI KLINEFELTER (47 cromosomi, XXY)

11 SINDROME DI TURNER (45 cromosomi, X0) - Apparato genitale poco sviluppato - Sterilità - Bassa statura - Assenza di corpi di Barr - Talvolta ritardo mentale

12 SINDROME DI JACOBS (47, XXY) Detti anche super maschi Altezza superiore alla media lieve ritardo mentale possono avere problemi vascolari ipotizzata l'associazione anche con difetti di lateralizzazione embriogenica i livelli di testosterone sono normali. frequenza 1/1000 maschi.

13 Esempi di malattie causate da anomalie della struttura dei cromosomi Duplicazioni Come ricorderete, le anomalie cromosomiche possono derivare da Delezioni Inversioni Traslocazioni

14 Sindrome cri-du-chat Determinata da delezione di una porzione del braccio corto del cromosoma 5 1/ nati Caratteristiche: Testa piccola faccia a luna Forte ritardo mentale Sopravvivenza anche oltre l infanzia

15 Sindrome dell X fragile Causa più comune di ritardo mentale ereditario. Effetti molto più pronunciati nei maschi. Ripasso: Mutazione da espansione di triplette CGG (lezione 17)

16 Alcune malattie genetiche causate da mutazioni di un singolo gene Caratteri autosomici recessivi Possono essere ereditate come Caratteri autosomici dominanti Caratteri recessivi legati al cromosoma X

17 Malattie genetiche con ereditarietà autosomica recessiva La fenilchetonuria (PKU) (vedi lezione 20, pleiotropia) L anemia falciforme (vedi lezione 17, mutazioni missenso e lezione 20, codominanza) Fenomeno del vantaggio degli eterozigoti In popolazioni di alcune zone di Africa e Asia, gli eterozigoti Hb A Hb S sono più resistenti al parassita Plasmodium falciparum che non prolifera nei globuli rossi quando è presente l emoglobina mutata. Eterozigote ha maggiori probabilità di sopravvivere, mentre omozigote Hb A Hb A muore di malaria e omozigote Hb S Hb S muore di anemia falciforme La fibrosi cistica è generalmente una malattia molto grave, ed è la malattia autosomica recessiva più diffusa tra i bambini europei (1/2.500 nati). Aspettativa di vita anni. Malattia caratterizzata da iperproduzione di muco molto viscoso e dovuto a mutazione nel gene per la proteina CFTR deputata al trasporto di Cl - attraverso le membrane plasmatiche. La malattia di Tay-Sachs (vedi lezione 5, lisosomi e malattie da accumulo lisosomiale).

18 Simbologia alberi genealogici

19 Caratteristiche dell ereditarietà di un carattere autosomico recessivo - la frequenza del carattere è uguale in entrambi i sessi - il carattere può "saltare" una o più generazioni; trasmissione orizzontale - nella maggior parte dei casi, un individuo affetto non ha genitori affetti (i genitori sono eterozigoti) - da un incrocio tra individui eterozigoti nasce un figlio affetto con una probabilità del 25% - la probabilità che genitori che non presentano il carattere generino un figlio che lo manifesta è aumentata nel caso di matrimoni tra consanguinei

20 Esempio di un albero genealogico che mostra schema di eredità di un allele raro recessivo (esempi: albinismo, SMA ) Convenzioni La persone affette possono avere genitori non affetti Solo circa ¼ dei figli di genitori eterozigoti sono affetti

21 Malattie ereditate come caratteri autosomici dominanti

22 Caratteristiche dell ereditarietà di un carattere autosomico dominante - la frequenza del carattere è uguale in entrambi i sessi - il carattere si manifesta in ogni generazione (trasmissione verticale) - ogni individuo affetto ha un genitore affetto e genitori non affetti non trasmettono il carattere ai loro figli - da un incrocio tra un individuo affetto (eterozigote) e uno normale (omozigote recessivo) nasce un figlio affetto con una probabilità del 50%

23 La malattia di Huntington (HD) (vedi lezione 18) Causata da mutazione per espansione di triplette (CAG) in un gene sul cromosoma 4 Si manifesta in età avanzata con deterioramento fisico e mentale, cambiamento di personalità e infine morte. Esempio di un albero genealogico che mostra schema di eredità di un allele raro dominante (responsabile della malattia di Huntington) Ogni persona affetta ha un genitore affetto a sua volta È affetta circa la metà della progenie di un genitore affetto

24 Malattie genetiche ereditate come caratteri recessivi legati al cromosoma X Esempio: emofilia A Malattie delle case regnanti per la elevata incidenze nella discendenza dei figli maschi della regina Vittoria. Mutazione che causa mancanza del fattore VIII della coagulazione

25 Caratteristiche dell ereditarietà di un carattere recessivo legato al sesso (cromosoma X) - la frequenza del carattere è diversa nei due sessi; il carattere si manifesta quasi esclusivamente nei maschi - i maschi affetti in genere nascono da genitori che non manifestano il carattere; la madre è in genere una portatrice asintomatica e può avere parenti maschi affetti - le femmine sono affette, se il padre è affetto e la madre è una portatrice - non vi è una trasmissione da maschio a maschio

26 Ereditarietà legata al cromosoma X del daltonismo

27 Ereditarietà dell emofilia A nelle case regnanti

28 DMD pedigree The X chromosome carrying the disease-causing mutation can be tracked through the family. Note: Shaded squares = affected males: dots in circles = carrier females.

29 Pedigree of Martin Davies s family Assuming this is X-linked muscular dystrophy, the women marked with dots are obligate carriers of the disease gene that is, they must be carriers because they have offspring who are affected or carriers.

30 Molti geni (finora identificati più di 200) che hanno influenza sulle proprietà cognitive sono stati mappati sul cromosoma X Il 10% ca dei geni conosciuti coinvolti in fenomeni di ritardo mentale sono sull X Maschi sono maggiormente soggetti a sviluppare ritardo mentale ma questo lo si sa da secoli

31 La conoscenza del genoma consente di effettuare studi di associazione genomica su larga scala (genome wide) Questi studi mettono sempre più in evidenza la complessità genetica della suscettibilità alle malattie dell uomo Es. Schizofrenia Schizophrenia is increasingly believed to be a disorder of abnormal neurodevelopment, linked to dysregulation of various genes that affect neuronal connectivity, synaptogenesis, and NMDA glutamate receptors. It is now recognized that single genes do not directly cause schizophrenia; rather, more than a dozen susceptibility genes code for subtle molecular abnormalities that hypothetically provide a genetic bias toward inefficient information processing in brain circuits that mediate the symptoms of schizophrenia (Table). The coupling of sufficient genetic bias with stressful input from the environment is the modern formulation for how nature and nurture conspire to produce schizophrenia.

32 La possibilità e l importanza degli screening genetici Screening prenatali - amniocentesi - villocentesi - diagnosi genetica preimpianto

33 Amniocentesi Amniocentesi tradizionale (anomalie cromosomiche) Amniocentesi con studio parziale del DNA (+ altre malattie genetiche fibrosi cistica, distrofie muscolari, X-fragile, SMA) Amniocentesi molecolare (più di 100 sindromi) Amniocentesi genomica (Next Generation Prenatal Diagnosis NGPD potenzialità di sequenziamento dell intero esoma)

34 1) VILLOCENTESI TRADIZIONALE DI BASE comprende: Ecografia premorfologica Cariotipo tradizionale Risposta rapida in giornata mediante QFPCR per Sindrome di Down, Edwards, Patau, sesso e anomalie cromosomiche del sesso 2) VILLOCENTESI CON STUDIO PARZIALE DEL DNA comprende: Ecografia premorfologica Cariotipo citogenetico Risposta rapida in giornata mediante QFPCR per Sindrome di Down, Edwards, Patau, sesso e anomalie cromosomiche del sesso Analisi del gene responsabile dell Atrofia Muscolare Spinale SMA Ritardo Mentale (X Fragile) Fibrosi Cistica Mutazioni principali Sordità Congenita/Ereditaria Mutazioni principali connex.26 Distrofia Muscolare di Duchenne/Becker Delezioni principali Villocentesi Si esegue tra le settimane (si ottengono i risultati nel primo trimestre di gravidanza)

35 Fecondazione in vitro e diagnosi genetica preimpianto Screening genetico

36 Le sempre maggiori conoscenze biologiche, mediche e genetiche, insieme alle potentissime metodiche di indagine fornite dalle tecnologie attuali, possono contribuire in modo significativo alla diagnosi precoce e alla cura di molte malattie umane. Tuttavia, queste enormi potenzialità comportano l insorgenza di sempre più pressanti questioni etiche, sociologiche e psicologiche. È compito degli specialisti di questi settori saper affrontare in modo rigoroso e interdisciplinare la complessità di queste tematiche.