DISTRIBUZIONE DI FREQUENZA NELLA LUNGHEZZA DEL CICLO MESTRUALE. De Cree 1998

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1 15 DISTRIBUZIONE DI FREQUENZA NELLA LUNGHEZZA DEL CICLO MESTRUALE 10 % De Cree 1998

2 DEFINIZIONI Amenorrea: assenza di cicli mestruali per almeno 3 mesi Oligomenorrea: ridotta frequenza dei cicli mestruali (<10/anno, lunghezza dei cicli gg) Polimenorrea: aumentata frequenza dei cicli mestruali (lunghezza cicli <21 gg)

3 AMENORREA - Primaria (assenza di mestruazione spontanea a 16 anni in presenza di sviluppo sessuale oppure a 14 anni in assenza di caratteri sessuali secondari ) - Secondaria (interruzione dei cicli dopo almeno una mestruazione spontanea)

4 ormoni ambiente ipotalamo GnRH stress alimentazione ipofisi LH FSH altri tessuti ovaio ormoni sessuali utero mestruazione

5 MECCANISMI DELL AMENORREA DELL ATLETA Iperattività dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene Inadeguato introito calorico Riduzione depositi adiposi Eccesso relativo di androgeni per ridotta conversione in estrogeni Alterato metabolismo degli estrogeni Eccesso assoluto di androgeni

6 AMENORREA DELL ATLETA Prevalenza riportata assai variabile (5-25%) Frequenza influenzata dal tipo di sport e dal livello agonistico Può associarsi a disturbi del comportamento alimentare e a osteoporosi ( triade dell atleta )

7 PREVALENZA DI IRREGOLARITA MESTRUALI IN DIFFERENTI DISCIPLINE SPORTIVE Popolazione generale 2-5% Ginnastica/danza 30-80% Corsa 25% Ciclismo, nuoto 10-15%

8 Alterazioni della secrezione di gonadotropine nelle atlete (ballerine) pasto pasto pasto Sedentaria con ciclo sonno Atleta amenorroica sonno Atleta con ciclo sonno Atleta amenorroica sonno Ore del giorno Ore del giorno Warren JCEM 1999

9 Molecules regulating reproduction

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12 Differenze della densità ossea nella donna in rapporto a livello e categoria di sport (in % rispetto a controlli) Non-weight bearing: nuoto, ciclismo, etc Low impact: cammino, sci, etc Moderate impact: tennis, pattinaggio veloce, etc High impact: ginnastica, volley, etc Nichols et al, Sports Med 2007

13 Densità ossea (colonna lombare, valore rispetto a quello atteso per l età) in atlete liceali in rapporto a categoria di sport e ciclo Rep: repetitive/non impact (nuoto, mezzofondo, fondo) High: high/odd impact (calcio, volley, sprint, tennis) Eu: ciclo regolare O/A: oligoamenorrea Nichols et al, Sports Med 2007

14 BUA: densitometria ossea con US (calcagno) Maimoun et al, JCE&M 2013

15 TERAPIA DELL AMENORREA DELL ATLETA Orientamento dei medici dell American Society of Sport Medicine - Terapia ormonale sostitutiva 92% - Supplementazione di calcio 87% - Aumento introito calorico 64% - Riduzione intensità attività fisica 57% - Aumento peso corporeo 43% Elin, J Sport Med 1995

16 TERAPIA SOSTITUTIVA NELLE ATLETE AMENORROICHE Suggerita per i rischi potenziali connessi allo stato di ipoestrogenismo Non sembra avere rilevanti effetti sulla performance atletica Richiede l esclusione preliminare di altre cause di amenorrea

17 monofasici bifasici Schema delle variazioni ormonali associate a diverse tipologie di contraccettivi orali trifasici

18 Variazioni % di adiposità e VO 2 max in 14 atlete dopo assunzione per 2 mesi di pillola trifasica o placebo Plicometria VO 2 max P<0.01 P= % - 4.7% Brun et al, Br J Sport Med 2003

19 Effetti sulla performance di atlete della assunzione per 2 mesi di una pillola trifasica Nessuna variazione di: forza isocinetica (dinamometro Cybex II) capacità anaerobica (anaerobic speed test) resistenza aerobica (al 90% VO2max) Brun et al, Br J Sport Med 2003

20 Variazioni di adiposità in atlete con oligoamenorrea o cicli regolari e in controlli (pannello sn) e relazione fra valore iniziale e variazioni della densità ossea nelle atlete (pannello dx) dopo assunzione per 10 mesi di basse dosi di un contraccettivo orale monofasico Rickenlund et al, J Clin Endocrinol Metab 2004

21 Variazioni di performance dopo assunzione per 10 mesi di basse dosi di un contraccettivo orale monofasico in atlete con oligoamenorrea o cicli regolari e in controlli Rickenlund et al, J Clin Endocrinol Metab 2004

22 CARATTERISTICHE ENDOCRINE PIU COMUNI NELLE ATLETE CON AMENORREA - Estrogeni /= - Androgeni /= - LH =/

23 CARATTERISTICHE ENDOCRINE DELLE NUOTATRICI - Estrogeni =/ - Androgeni - LH Iperandrogenismo esercizio-indotto o primitivo (vantaggio selettivo)? Constantini e Warren 1995

24 Fenichel et al, JCE&M 2013

25 PREVALENZA DELL IPERANDROGENISMO NELLA DONNA IN ETA FERTILE Da tutte le cause ~10% - PCOS 6-8% Irsutismo idiopatico 1-2% Iperandrogenemia idiopatica 1-2% Deficit enzimatici ~ 0.1% - Tumori rari

26 21-idrossilasi Enzima della steroidogenesi surrenalica, controlla la sintesi di cortisolo e aldosterone Un deficit genetico di questo enzima, di entità variabile, è relativamente comune Il deficit di cortisolo che ne consegue causa aumento della secrezione di ACTH e questo provoca, in presenza del blocco enzimatico, deviazione della steroidogenesi verso la sintesi di androgeni

27 ACTH DEHYDROEPIANDROSTERONE SULPHATE DEAS MINERALCORTICOIDI GLUCOCORTICOIDI ANDRO GENI ESTRO GENI GLOMERULOSA FASCICULATA RETICULARIS

28 Forza muscolare in funzione dell età in bambine con deficit della 21 idrossilasi 600 Forza (Newton)* 400 deficit controlli Età (anni) * strenght testing chair Rodda et al 1987

29 Criteri per la diagnosi di PCOS - Consensus di Rotterdam - Presenza di almeno due elementi fra: - Oligo-anovulazione - Iperandrogenismo (clinico e/o biochimico) - Ovaie micropolicistiche di 2-9 mm e/o volume ovarico >10ml) dopo aver escluso altre cause (almeno 12 follicoli (Hum Reprod & Fertil Steril, 2004)

30 % con anomalie mestruali fra le donne che non assumevano pillola 90 atlete svedesi, 47% assumevano pillola contraccettiva 13% 33% 67%

31 Endocrine features according to menstrual status RM= regular MD= menstrual dysfunction PCOS= polycystic ovary syndrome

32 EFFETTI AVVERSI DEGLI ANDROGENI NELLA DONNA - Alterazioni mestruali/infertilità - Acne, irsutismo, alopecia androgenetica - Alterazioni metaboliche - (Virilizzazione)

33 PRINCIPALI ALTERAZIONI METABOLICHE DELLA DONNA IPERANDROGENICA - Insulinoresistenza - Aumentato rischio di IGT e diabete tipo 2 - Aumentato rapporto colesterolo LDL/HDL - Ipertrigliceridemia

34 Frequency of insulin resistance and metabolic syndrome in 137 consecutive PCOS women (mean age 23 yr, BMI 28.5 kg/m 2 ) % Insulin resistance (clamp, WHO criteria) 33 Metabolic syndrome (IDF 2009 criteria) (from Moghetti P et al, JCE&M 2013)

35 Traditional view of the pathogenesis of PCOS? Insulin resistance Hyperinsulinemia Androgen excess? PCOS

36 Fitness cardiorespiratoria in donne sane e con PCOS normopeso VO 2max (n=28, cicloergometro) P=0.008 Predittori di VO2 max alla regressione multipla (R , p=0.013) 40 b coeff. Std. Err. P ml/kg min Età, anni Testosterone libero, ng/dl Sensibilità insulinica, mg/kg FFM min Massa grassa, Kg CONTROLLI PCOS Bacchi E et al, Clin Endocrinol 2015

37 TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA DONNA IPERANDROGENICA - Estroprogestinici - Antiandrogeni - Insulinosensibilizzanti - Induttori dell ovulazione

38 Potenziali utilizzi dei farmaci estroprogestinici come contraccettivi, per evitare possibili gravidanze indesiderate; per ripristinare o regolarizzare il ciclo mestruale o comunque quando si voglia modulare con precisione la cadenza delle mestruazioni per ovviare alle conseguenze di una carenza di estroge i, soprattutto a carico dell osso, nell amenorrea ipotalamica funzionale; per contrastare la produzione ovarica di ormoni androgeni nelle condizioni di iperandrogenismo e in particolare nella PCOS; dopo la menopausa o in vicinanza di questo momento del vita, per eliminare i disturbi associati alla brusca diminuz one degli estrogeni (vampate, etc).

39 Benefici del training regolare sui principali aspetti della PCOS Iperandrogenismo clinico Iperandrogenismo biochimico Anovulazione Alterazioni morfologia ovarica Insulinoresistenza/s. metabolica incerti probabili probabili incerti probabili Aspetti ancora da definire: Benefici legati al calo ponderale o esercizio-specifici? Quali sono i protocolli di esercizio più efficaci nella PCOS?

40 EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ANDROGENI NEL MASCHIO Nell embione - differenziazione in senso maschile dei genitali interni ed esterni Alla pubertà - sviluppo caratteri sessuali secondari - aumento masse muscolari - raggiungimento picco massa ossea - modificazioni psichiche - sviluppo vis e libido e funzione spermatica Nell adulto - mantenimento vis e libido - mantenimento caratteri sessuali secondari - mantenimento forza muscolare - mantenimento trofismo cutaneo - mantenimento massa ossea

41 ANDROGENI E VIE DI SOMMINISTRAZIONE Testosterone via orale (somministrazioni multiple giornaliere) via transdermica (quotidiana) via intramuscolare (ogni 2-14 settimane) Altri androgeni (non utilizzati nella terapia sostitutiva) Androstenedione DHEAS nandrolone, etc

42 Bashin et al NEJM 1996 Disegno dello studio Testosterone enantato 600 mg/settimana Testosterone +esercizio* Placebo +esercizio Placebo run-in intervento follow-up settimane * s ollevamento pes i 3 volte/s ettimana

43 VARIAZIONE DEI LIVELLI DI TESTOSTERONE TOTALE DOPO SOMMINISTRAZIONE DI TESTOSTERONE ENANTATO (600 mg/settimana) O PLACEBO Testosterone + esercizio Testosterone ng/dl Base Placebo + esercizio Placebo Dopo 10 settimane di terapia Bashin et al, 1996

44 EFFETTO SULLA MASSA MUSCOLARE DELLA SOMMINISTRAZIONE DI TESTOSTERONE, CON O SENZA ESERCIZIO FISICO, IN MASCHI NON ATLETI 1200 p<0.001 Area quadricipite (mm 2 ) p<0.001 Placebo Testosterone Senza esercizio p<0.001 Placebo Testosterone Con esercizio Bhasin et al 1996

45 20 EFFETTO SULLA FORZA MUSCOLARE DELLA SOMMINISTRAZIONE DI TESTOSTERONE, CON O SENZA ESERCIZIO FISICO, IN MASCHI NON ATLETI Bench-Press (variazione kg) p< Squatting (variazione kg) 10 0 Plac. Testost. p=0.005 Plac. Testost p=0.004 p<0.001 p< No esercizio Bhasin et al NEJM 1996 Esercizio 0 Plac Testost. No esercizio Plac Testost. Esercizio

46 DOSI TERAPEUTICHE E DOPANTI DEGLI ANDROGENI NEL MASCHIO mg i.m./ settimana Terapia sostitutiva Doping Bashin NEJM 1996 Mc-Graw-Hill 2001

47 EFFETTI AVVERSI DELL ECCESSO DI ANDROGENI NEL MASCHIO Soppressione della funzione riproduttiva (contraccezione maschile), riduzione volume testicolare - Ginecomastia - Ipertrofia prostatica/aumentato rischio di neoplasie prostatiche - In epoca prepubere: pseudopubertà precoce, accelerazione saldatura cartilagini di accrescimento

48 EFFETTI AVVERSI DELL ECCESSO DI ANDROGENI NEL MASCHIO Poliglobulia - Alterazioni profilo lipidico (aumento colesterolo LDL, riduzione colesterolo HDL) - Alterazioni emocoagulative - Riduzione sensibilità insulinica - Ipertensione arteriosa - Aumento rischio cardiovascolare (?) - Disturbi psichici (specie con uso discontinuo): depressione, disturbi del comportamento, disturbi maniacali, psicosi - Epatotossicità (con androgeni 17α-alchilati)