PCOS: approccio diagnostico e terapeutico

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1 PCOS: approccio diagnostico e terapeutico Antonio Mangiacasale Le prospettive della PMA Catania, 30 Ottobre 2010

2 PCOS La PCOS è stata descritta per la prima volta da Stein e Leventhal nel 1935 come Hyperandrogenic syndrome. E stata identificata in un piccolo gruppo di donne che presentavano amenorrea, irsutismo, obesità e diagnosi istologica di ovaie policistiche. Dopo 75 anni l etiologia non è ancora del tutto chiarita.

3 SINDROME DELL OVAIO POLICISTICO 5-10% della popolazione femminile Acne Irsutismo Iperandrogenismo Anovulazione QUADRO ENDOCRINO LH FSH = Testosterone Tot = Testosterone Free Androstenedione 17-OHP = DHEA DHEA-S = SHBG QUADRO ECOGRAFICO Ipertecosi presenza di più di 12 follicoli antrali (Ø < 10 mm)

4 La PCOs viene ad oggi clinicamente definita, secondo i criteri della Consensus Conference di Rotterdam (2003), in base alla presenza di almeno 2 tra le caratteristiche seguenti: 1. Anovularietà cronica e oligo- amenorrea 2. Iperandrogenismo di tipo biochimico e/o clinico 3. Morfologia ovarica all esame ecografico Revised 2003 Consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to Polycystic Ovary Syndrome. Fertil Steril, 2004; 81(1):19-25

5 Anovularietà cronica 1. Assenza di significativa crescita e/o maturazione follicolare senza selezione, maturazione e deiezione ovocitaria, per almeno 3 cicli/anno consecutivi. 2. La presenza o meno di sanguinamento vaginale simil-mestruale, anche con caratteri di ciclicita, NON e indicativo di presenza di ovulazione

6 Genetica Numerosi studi condotti in famiglie di donne con PCOs hanno dimostrato la base genetica della sindrome, probabilmente caratterizzata dall interazione di alcuni geni implicati nella regolazione dell attività ovulatoria, nella sintesi degli steroidi gonadici, e nel metabolismo periferico degli stessi. Ad oggi, tuttavia, non è stato identificato con certezza un pattern genetico sicuramente coinvolto nella predisposizione allo sviluppo di PCOs.

7 Fattori ambientali La PCOS è una patologia multifattoriale poligenica (interazione tra diversi fattori genetici e ambientali) Patologia monogenica o mendeliana (autosomica o X-linked) Gene A Disease Gene A + Gene B fattori ambientali PCOS Escobar-Morreale, Endocr Rev 05

8 Geni coinvolti Geni che regolano la steroidogenesi Geni che codificano per fattori infiammatori Geni coinvolti nell insulino-resistenza Geni che regolano la follicologenesi Franks, Int J Andr, 2006 Ehrmann, NEJM 2005 Escobar-Morreale, Endocr Rev 05 Diamanti, HRU 2005

9 È stato dimostrato che l ovaio policistico presenta un maggior numero di follicoli antrali di piccole dimensioni (2-9 mm) rispetto all ovaio normofollicolare. Questo quadro morfologico potrebbe essere la conseguenza di una potenziale disregolazione del meccanismo di reclutamento dei follicoli primordiali i quali, al contrario, sono presenti in numero fisiologico. D altra parte, il percorso finale della crescita follicolare, ovvero la parte dipendente dalle gonadotropine, risulta bloccato nella maggior parte delle pazienti con PCOs, ed è alla base di anovularietà e oligo/amenorrea.

10 Arresto della crescita follicolare nella PCOS Ciclo normale In.B E2 In.B E2 In.B E2 Inibina B FSH Ciclo anovulatorio (PCOS) In.B In.B E2 In.B E2 In.B E2 In.B P E2 Inibina B (progesterone) FSH Nella PCOS un gran numero di follicoli antrali raggiunge una differenziazione terminale prima del tempo opportuno, producendo una quantità maggiore di steroidi e di inibina B che esercitano un feedback negativo sulla produzione di FSH. Franks S, 1999

11 Arresto della crescita follicolare nella PCOS Ciclo normale FSH FSH/LH camp camp camp 5 mm 10 mm 20 mm Ciclo anovulatorio (PCOS) camp 5 mm FSH LH camp 8 mm Differenziazione terminale In un ciclo normale solo il follicolo dominante risponde all LH quando raggiunge 10 mm di diametro. Nella PCOS la risposta all LH si verifica impropriamente nei follicoli più piccoli. Franks S, 1999

12 AMBIENTE FOLLICOLARE Maggiore velocità di replicazione delle cellule della granulosa Diminuita velocità di atresia follicolare Maggiore capacità biosintetica di androgeni per singola cellula della teca Eccesso di follicoli antrali Aumento produzione di Testosterone IPERANDROGENISMO

13 IPERANDROGENEMIA ATRESIA FOLLICOLARE IPERANDROGENISMO EXTRAOVARICO IPERANDROGENISMO OVARICO BLOCCO STEROIDOGENESI FOLLICOLARE ALTERAZIONE DELLA REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ANDROGENICA LH INSULINA / FATTORI DI CRESCITA

14 Obesità Una percentuale di donne con PCOs compresa tra il 40 e l 80%, presenta sovrappeso/obesità, percentuali significativamente più elevate che nella popolazione generale di donne in età fertile. Studi osservazionali hanno dimostrato come segni clinici di iperandrogenismo ed il grado di compromissione del processo ovulatorio siano proporzionati al grado di eccesso ponderale e di disturbo metabolico. Goverde AJ et al. Indicator for metabolic disturbances in anovulatory women with Polycystic Ovary Syndrome diagnosed according to the Rotterdam consensus criteria. Hum. Reprod, 2009; 24 (3): Moran L, Teede H. Metabolic features of the reproductive phenotypes of Polycystic Ovary Syndrome. Hum.Reprod Update, 2009; 15 (4):

15 Obesità Il nesso patogenetico nell interazione tra obesità e alterazioni endocrine della PCOs è rappresentato da: Resistenza periferica all insulina Iperinsulinemia La maggior parte delle donne con PCOs è insulinoresistente, in confronto a donne di pari età e BMI

16 Definizione di Insulino-resistenza Per Insulino-resistenza si intende una riduzione dell azione dell insulina sul controllo della glicemia dopo il pasto, associata a un inadeguata soppressione della produzione epatica di glucosio durante il periodo di digiuno notturno. Essa in genere si associa ad iperinsulinemia. Le Roith D, Diabetes care 2001

17 Insulino-resistenza ed iperandrogenismo IPOFISI SURRENE OVAIO ANDROGENI TESS. MUSCOLARE uptake di glucoso FEGATO SHBG Estrazione insulinica INSULINA TESS. ADIPOSO lipolisi Conversione di androgeni in estrogeni INSULINO- RESISTENZA

18 Insulino-resistenza ed iperandrogenismo Stimolazione del pulse generator ipotalamico con aumento della sintesi di LH Stimolazione diretta delle cellule tecali; Riduzione della SHBG con aumento della quota libera di androgeni; Potenziamento dell azione dell ACTH sul surrene determinando un aumento della sintesi surrenalica di androgeni.

19 Insulino-resistenza ed iperandrogenismo insulina + LH + Nucleus COLESTERHOL PREGNENOLONE PROGESTERONE P Hydroxilase ANDROSTENEDIONE TESTOSTERONE 17-OHP 17-OHPREGNENOLONE 17,20-lyase ANDROSTENEDIOLO DHEA

20 Obesità Un certo grado di insulino-resistenza si osserva anche nelle donne con PCOS normopeso, per cui è stata ipotizzata la predisposizione genetica verso questa anomalia del metabolismo. Gran parte della variabilità nei livelli di insulino-resistenza è da attribuirsi al tipo di tessuto adiposo accumulato, anche in presenza di normopeso (aumento del grasso viscerale). Infatti, il tessuto adiposo tronco-viscerale, è più facilmente mobilizzabile rispetto a quello a distribuzione periferica ed il suo metabolismo passa attraverso la liberazione di acidi grassi liberi, i quali sono correlati ad un aumento della resistenza all insulina sia a livello epatico che periferico.

21 Trattamento 1. Calo ponderale 2. Estroprogestinici 3. Antiandrogeni 4. Metformina

22 Calo ponderale Un modesto calo ponderale (5-10%) è in grado di ripristinare cicli di tipo ovulatorio spontanei circa nel 50% delle donne in sovrappeso affette da PCOS Sfortunatamente, la maggior parte di queste donne non riesce a instaurare o a mantenere uno stile di vita adeguato a stabilizzare tale perdita di peso.

23 Contraccettivi orali Migliorare il ciclo mestruale Migliorare il quadro dermatologico

24 Contraccettivi orali Etinilestradiolo 30 g Progestinico - Nulla o scarsa attività androgenica - Attività antiandrogenica (DRSP, CPA)

25 Attività antiestrogenica Attività androgenica Attività antiandrogenica Attività antimineralcorticoide Progesterone Levonorgestrel Gestodene Desogestrel Etonogestrel Norelgestromin Ciproterone a Clormadinone Drospirenone

26 Contraccettivi orali 3-6 mesi di trattamento Riduzione acne del 30-60% James, N Engl J Med 2005 La componente progestinica riduce il rischio di iperplasia endometriale, che risulta maggiore nelle donne con PCOS Balen, Hum Reprod Update 2001

27 Contraccettivi orali Estroprogestinici Secrezione ovarica e surrenalica di androgeni SHBG legante gli androgeni Attività della 5a-reduttasi Testosterone libero

28 Contraccettivi orali L assunzione di E/P può determinare ridotta tolleranza glucidica, iperinsulinemia e insulino-resistenza Gli estrogeni sono i principali responsabili dell alterazione della tolleranza glucidica I progestinici possono contrastare l azione degli estrogeni. I progestinici a derivazione androgenica possono incidere ulteriormente sulla ridotta tolleranza glucidica Godsland, J Intern Med Suppl 1996

29 Contraccettivi orali Miglioramento dell insulinoresistenza Nessun effetto sull azione dell insulina Peggioramento dell insulinoresistenza Insorgenza di diabete di II tipo Pasquali, 1999 Escobar-Morreale 2001 Cagnacci 2003 Armstrong, 2001 Cibula 2002 Sabuncu 2003 Guido 2004 Cibula 2005 Morin-Papunen 2000 Cagnacci 2003 Vrbikova 2004 Mastorakos 2006 Nader 1997

30 Contraccettivi orali E probabile che i diversi effetti dei CO nella PCOS siano determinati da: 1. l entità dell iperandrogenismo della paziente e il grado di androgenicità del contraccettivo 2. fattori genetici che influenzano la sensibilità all insulina 3. differenze antropometriche 4. fattori ambientali che influenzano la sensibilità all insulina Nader and Diamanti-Kandarakis, Hum Reprod 2007

31 Contraccettivi orali Le donne con PCOS possono essere suddivise in quattro gruppi 1 gruppo 2 gruppo Sensibilità all insulina geneticamente determinata: normale Assenza di obesità Presenza di iperandrogenismo Sensibilità all insulina geneticamente determinata: normale o leggermente alterata Pazienti normopeso o in sovrappeso Presenza di iperandrogenismo CO migliorano il metabolismo carboidratico (attraverso la riduzione degli androgeni) CO non influenzano il metabolismo carboidratico (il potenziale danneggiamento dell insulino-resistenza è controbilanciato dalla riduzione degli androgeni) Nader and Diamanti-Kandarakis, Hum Reprod 2007

32 Contraccettivi orali Le donne con PCOS possono essere suddivise in quattro gruppi 3 gruppo 4 gruppo Sensibilità all insulina geneticamente determinata: moderatamente alterata Sovrappeso moderato Presenza di iperandrogenismo e utilizzo di CO con progestinico androgenico Sensibilità all insulina geneticamente determinata: gravemente alterata Obesità Presenza di iperandrogenismo e utilizzo di CO con progestinico androgenico CO peggiorano il metabolismo carboidratico (il danneggiamento dell insulinoresistenza è maggiore degli effetti positivi determinati dalla riduzione degli androgeni) CO possono indurre sviluppo di diabete Nader and Diamanti-Kandarakis, Hum Reprod 2007

33 Insulin-reducing oral drugs (off-label nella PCOS) Ipoglicemizzanti orali Solfoniluree clorpropamide Tolbutamide Biguanidi metformina mg, 1-3 volte al giorno Riduttori dell insulina-resistenza Tiazolidinedioni (TZD) ciglitazone (nessuna esperienza nella PCOS) pioglitazone 45 mg daily troglitazone 600 mg daily rosiglitazone 4 mg 2 volte al giorno

34 Metformina Testosterone totale e libero del 20-30% Androstenedione del 30% irsutismo: 8-27% in meno Velazquez et al:1500 mg/die x 8 settimane, Metabolism 1994 Pasquali et al: 1700 mg/die x 6 mesi, J Clin Endocrinol Metab 2000 Sahin et al: 2550 mg/die x 6 mesi, Gynecol Endocrinol 2004 Tan S et al: mg/die x 6 mesi, Eur J Endocrinol 2007 De leo et al, Hum reprof 2006

35 Metformina RIPRISTINO DELLA CICLICITA MESTRUALE - Velazquet et al: in 21/22 PCOS (1500 mg/die x 8 settimane) - Diamanti-Kandarakis: in 7/13 PCOS obese (1700 mg/die x 6 mesi) - Moghetti et al: in 17/31 PCOS (1500 mg/die x 6 mesi) 70% dei casi RISPOSTA ENTRO 3-6 MESI

36 Metformina Stimola la ripresa della funzione ovulatoria Diminuisce l incidenza di aborto spontaneo Nestler et al. Fertility Sterility 77(2): , 2002 (review) Nestler Fertility and Steril 78:653-4,654-55, 2002

37 Inositolo Il mio-inositolo è un importante costituente del microambiente follicolare, giocando un ruolo determinante sia nello sviluppo nucleare che citoplasmatico dell ovocita. Infatti nei fluidi follicolari umani, una maggiore concentrazione di Mio-inositolo costituisce un marker degli ovociti di buona qualità.

38 Inositolo E ritenuto un fattore vitaminico facente parte del complesso B Fonti principali: agrumi, cereali, frutta secca, legumi, verdura fresca Attivazione di enzimi chiave che controllano il metabolismo del glucosio Funzioni cellulari del sistema nervoso

39 RAZIONALE DELL UTILIZZO DELL INOSITOLO NELLA TERAPIA DELLA PCOS Insulino-resistenza - Inositolo Iperinsulinemia compensatoria clearance renale di D-chiro-inositolo Deficit intracellullare di DCI e di DCI-IPG Mediatore Azione insulinica rilascio di DCI-IPG in risposta alla stimolazione da parte dell insulina sensibilità insulinica