INA N Z A I Z ONE N E INT N R T A R U A T U E T R E I R NA

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1 INSEMINAZIONE INTRAUTERINA procedura e campi di applicazione Dott.ssa Patrizia POCOGNOLI GynePro Medical Group Bologna, Italy

2 Inseminazione intrauterina Tecnica di fecondazione assistita di 1 livello Deposizione del seme nell apparato genitale femminile, dopo apposita preparazione, Sincronizzazione con ovulazione spontanea o indotta OMOLOGA ETEROLOGA

3 Tipi di inseminazione Intracervicale Intrauterina Intratubarica Intraperitoneale

4 Inseminazione intrauterina ANNO 2007 Registro PMA Tra tutti i Centri in Italia che si occupano di PMA: 275 hanno eseguito tecniche di I livello su coppie per un totale di cicli con inseminazione intrauterina 181 hanno eseguito tecniche a fresco di II e III livello su coppie per un totale di cicli di terapia RELAZIONE DEL MINISTRO DEL LAVORO, DELLA SALUTE E DELLE POLITICHE SOCIALI AL PARLAMENTO SULLO STATO DI ATTUAZIONE DELLA LEGGE CONTENENTE NORME IN MATERIA DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA (LEGGE 19 FEBBRAIO 2004, N. 40, ARTICOLO 15)

5 Indicazione alla inseminazione intrauterina infertilità da fattore maschile lieve-moderato endometriosi I e II stadio sterilita idiopatica Infertilità endocrina (anovulazione) mancato concepimento dopo induzione dell ovulazione con rapporti mirati

6 Indicazione alla inseminazione intrauterina Infertilità da fattore maschile lieve-moderato Endometriosi I e II stadio Sterilita idiopatica Infertilità endocrina (anovulazione) mancato concepimento dopo induzione dell ovulazione con rapporti mirati

7 Infertilità da fattore maschile Oligoastenospermia lieve-moderata Costituisce numericamente l indicazione preponderante alla IUI Cut-off manca un cut-off univocamente accettato a causa della definizione stessa di oligostenospermia MR Khalil et al. Homologous intrauterine insemination. An evaluation of prognostic factors based on a review of 2473 cycles. Acta Obstet Scand 2001; 80: variabili tra cui numero spermatozoi mobili Se < 5 x % di gravidanza Se > 5 x % di gravidanza

9 Prevalenza ENDOMETRIOSI 0.5-5% 5% pazienti fertili 25-40% pazienti subfertili I-II II stadio sono indicazioni per induzione ovulazione e IUI ASRM Practice Comitee. Endometriosis and infertility (Fert Ster 81;5: , 2004) In women with stage I/II endometriosis-associated infertility, expectant management or superovulation/iui after laparoscopy can be considered for younger patients. Women 35 years of age or older should be treated with SO/IUI or IVF. ESHRE guidelines for the diagnosis and treatment of endometriosis (Hum Reprod; 20-10: : , 2708, 2005) Treatment with intrauterin insemination (IUI) improves fertility in minimal mild endometriosis: IUI with ovarian stimulation is effective but the role of unstimulated IUI is uncertain

10 Endometriosi I e II stadio 103 pazienti Endometriosi I e II stadio Pervietà tubarica 127 cicli 184 cicli GN + IUI Spontanei 11% grav. term. 4% grav. term. Tummon et al. Randomized control trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 68, 8-12, 1997

12 Sterilità idiopatica Razionale terapeutico 1. inseminazione artificiale bypassa il fattore cervicale aumenta il numero di spermatozoi mobili disponibili per la fecondazioni 2. induzione dell ovulazione multipla con gonadotropine corregge sottili anomalie dell ovulazione non evidenziabili con gli esami abituali aumenta il numero di ovociti disponibili per la fertilizzazione aumenta i livelli degli steroidi gonadici in fase follicolare e luteale

13 Sterilità idiopatica Guzick et al. Efficacy of treatment for unexplained infertility ( Fertil Steril 70, 2: , 1998) Studio retrospettivo sull efficacia di diverse terapie per la sterilità inspiegata in termini di % gravidanza (PR)

15 Farmaci per induzione dell ovulazione 1. Citrato di clomifene 2. Inibitori dell enzima aromatasi 3. Farmaci insulino sensibilizzanti 4. Gonadotropine basse dosi alte dosi combinate con agonisti/antagonisti del GnRH

16 Citrato di clomifene Estrogeno non steroideo di sintesi analogo al dietilstilbestrolo Posologia: mg/die dal 3-5 giorno, per 5 giorni Pazienti con anovulazione II tipo (WHO) Meccanismo d azione: blocco centrale del feed-back estrogeni (aumento dei livelli di FSH ed LH) Effetto antiestrogenico periferico (endometrio, muco cervicale) Maneggevole, buona compliance delle pazienti Incidenza di gravidanza multipla: 5-10%

17 Inibitori dell enzima aromatasi ( 3 generazione) 1. non-steroidei, reversibili, meccanismo competitivo letrozolo Femara, Novartis Compresse da 2.5 mg anastrozolo Arimides, AstraZeneca Compresse da 1.0 mg 2. steroidei, irreversibile, inattivatori dell enzima aromatasi exemestane Aromasin, Pharmacia Compresse da 25 mg

18 Meccanismo d azione degli inibitori dell enzima aromatasi generale Inibisce la conversione degli androgeni in estrogeni Riduce i livelli sierici di estrogeni centrale Ipoestrogenismo associato ad aumento di FSH periferico (ipotetico) androgeno-mediato Aumento recettori follicolari di FSH stimolazione dell IGF-I Aumento della sensibilità del follicolo al FSH estrogeno-mediato up-regulation dei recettori per gli estrogeni nell endometrio Aumento della sensibilità endometriale agli estrogeni

19 Indicazioni e posologia indicazioni infertilità anovulatoria associata a normali livelli ormonali (WHO type II) in combinazione con le gonadotropine (IUI o IVF) dose Letrozolo mg dal 3-7 giorno 5.0 mg più efficace (Al-Fadhli et al, Fertil Steril 85:161, 2006) Anastrozolo 1.0 mg dal 3-7 giorno posologia poco efficace (Al-Omari, Int J Gynaecol Obstet 853:289, 2004)

20 Letrozolo vs. hmg in trattamenti di IUI (Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006) popolazione di studio: 80 coppie con sterilità inspiegata cicli regolari, eumenorroici pervietà tubarica all ISG o laparoscopia normali parametri seminologici normali livelli degli ormoni tiroidei e riproduttivi le coppie sono state randomizzate in due gruppi di trattamento comparabili per: età durata della sterilità livelli ormonali basali

21 Letrozolo vs. hmg in trattamenti di IUI Giorni 3-7 Giorni 8-hCG gruppo A (40 pz) gruppo B (40 pz) letrozolo 5mg/die hmg IU/die hmg dose/risposta (almeno un follicolo > 17 mm) hcg IU monitoraggio (E2, LH, eco a giorni alterni) (Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006)

22 Letrozolo vs. hmg in trattamenti di IUI parameter letrozole (group A) gonadotrophin (group B) follicular phase (days) ± ± follicle number 1.79 ± ± 1.6 <.001 endometrial thick. (mm) 8.91 ± ± trilaminar pattern (%) NS E 2 on hcg day pg/ml) ± ± 368 <.001 premature luteinization (n) 2 2 NS pregnancy rate (%) 7/38 (18.42%) 6/38 (15.78%) NS multiple gestation (n) 1 (triplet) 1 (twin) OHSS (n) - 1 (moderate) P NS NS (Baysoy et al. Reprod. Biomed 2006)

23 Farmaci insulino-sensibilizzantisensibilizzanti Farmaci che controllano i livelli glicemici sulfaniluree clorpropamide tolbutamide biguanidi fenformina (acidosi lattica) metformina mg, 1-3 volte al di Farmaci che riducono la insulino-resistenza tiazolidinedioni (TZD) ciglitazone (no esperienze in PCOS) pioglitazone 45 mg/die troglitazone 600 mg/die rosiglitazone 4 mg 2 volte al di

24 Effetti della somministrazione in PCOS Incremento della sensibilità all insulina nel fegato e nei tessuti periferici Incremento della captazione e della utilizzazione del glucosio (muscolo) Riduzione di insulino resistenza secrezione di insulina iperinsulinemia Miglioramento del pattern mestruale Ripristino dell ovulazione spontanea Miglioramento della risposta alle terapie di induzione dell ovulazione e riduzione della percentuale d aborto Perdita di peso

25 Gonadotropine disponibili per induzione ovulazione Origine estrattiva HP hfsh HP hmg hcg FSH 75 IU FSH 75 IU FSH assente attività LH <0.1 IUFostimon, attività LH 75 IU Meropur, hcg 250-5,000 IU Fostimon, Bravelle Meropur, Menopur, Merional 5,000 IU Gonasi, Choragon, Pregnyl Ricombinante rfshα FSH IU LH assente rfshα α + rlh FSH 150 IU LH 75 IU rfshβ FSH IU LH assente rlh FSH assente LH 75 IU rcg FSH assente CG 250 µg Gonal F Pergoveris Puregon, Follistim Luveris Ovitrelle, Ovidrel

26 Strategie per l induzione dell ovulazione PAZIENTI ANOVULATORIE PAZIENTI NORMO- OVULATORIE induzione della monofollicologenesi induzione della multifolliculogenesi

27 Induzione dell ovulazione con gonadotropine: come? dose iniziale: IU/die durata del trattamento: giorni aggiustamenti di dose: dal 5-7 giorno di trattamento monitoraggio ecografie pelviche transvaginali eseguito nelle giornate 0, 5 e poi ogni 2-3 giorni fino all ottenimento dei parametri ottimali di maturazione follicolare stimolazione della deiscenza ovocitaria hcg IU o rcg 250 µg supporto fase luteale progesterone micronizzato per almeno 15 gg

28 OBIETTIVI 1. Ottimizzare la risposta alla terapia di induzione Ridurre la possibilità di gravidanza multipla Ridurre il rischio di iperstimolazione ovarica Scelta del farmaco Protocolli a basse dosi Cancellazione se numero follicoli > 3 Età della paziente??

29 Età pazienti % gravidanza < 29 anni 17.2 % (27.2%-30.4%) anni 13.0 % (25.5%-26.7%) 26.7%) ISS, Registro Nazionale 2007 PMA I livello (vs. II-III III livello) anni 9.8 % (19.3%-19.9%) 19.9%) anni 5.5 % (8.4%-9.5%) anni 6.3 % (9.6%-10.8%) 43 anni 3.9 % (4.6%-5.3%) 44 anni 2.0 % (1.6%-5.0%) > 45 anni 2.8 % (3.1%-1.5%) 1.5%) TOTALE 10.8% (18.9%-19.8%) 19.8%)

30 TIMING OVULAZIONE AGONISTI DEL GnRH non più in uso ANTAGONISTI DEL GnRH Somministrabili a ridosso fase ovulatoria Ruolo fondamentale nei protocolli di PMA L uso dei GnRH-antagonisti dovrebbe essere associato: aumento del numero dei follicoli maturi incremento della percentuale di gravidanza Gravidanza multipla (?)

31 ANTAGONISTI DEL GnRH Timing ovulation for intrauterine insemination with a GnRH antagonist J.L.Gomez-Palomares et al. Hum Reprod. 20; 2: , 2005 Effect of GnRH antagonists in FSH mildly stimulated intrauterine insemination cycles: a multicentre randomized trial P.G.Crosignani and E.Somigliana. Hum Reprod. 22; 2: , 2007

32 ANTAGONISTI DEL GnRH Use of gonadotropin-releasing hormone antagonists to overcome the drawbacks of intrauterine insemination on weekends. Miguel A. Checa, M.D., Ph.D., María Prat, M.D., Ana Robles, M.D.,Ramón Carreras, M.D. Fertility and Sterility vol. 85, No 3: 573-7, 2006 Studio randomizzato: paragonabile n follicoli miglioramento pattern endometriale più alti livelli di estrogeni all induzione % gravidanza più alte se GnRH-antago (non statisticamente significative) Utile per organizzare la IUI e by passare il week end nei Centri in cui il personale non è disponibile

33 grazie.