RUOLO DELLA PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA. Dr. F.M. Fusi Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo

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1 RUOLO DELLA PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA Dr. F.M. Fusi Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo

2 La paziente si presenta perché ha dolori o perché non riesce a concepire? Chirurgia prima della PMA? ENDOMETRIOSI E INFERTILITA

3 La r-afs classification è usata per predire il potenziale di ricorrenza della endometriosi (Wang et al, 2013) Non ci sono associazioni tra lo stadio dell endometriosi, il luogo dove si manifestano, e il tipo di lesioni e la possibilità cumulativa di gravidanza (Vercellini et al, 2006) ENDOMETRIOSI E INFERTILITA

4 The impact of endometriosis on IVF/ICSI outcomes. Dong et al, Int J Clin Exp Pathol, 2013 Uno studio di coorte retrospettivo su oltre 1000 donne. rafs I e II richiedono dosi più alte di gonadotropine e tempi di stimolo più lunghi, con l ottenimento di meno embrioni di alta qualità in giorno 3. Pazienti con endometriosi III e IV stadio presentano anche una ridotta implantation rate ENDOMETRIOSI E INFERTILITA

5 The effects of endometriosis on in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analisis (Harb et al, BJOG 2013 ) A) 27 studi osservazionali B) 8984 donne C) In endometriosi I e II riduzione di fertilization rate (RR 0,93) D) In endometriosi III e IV riduzione di implantation rate e di pregnancy rate (RR 0,79) ENDOMETRIOSI E INFERTILITA

6 Il fluido follicolare delle donne infertili con endometriosi moderata può compromettere il fuso meiotico di ovociti bovini in metafase II ( Da Broi et al, Human Reprod, 2014, Feb 29 (2) ) L uso di una down-regulation per 3-6 mesi con analoghi è efficace e sicuro sui risultati IVF/ICSI nelle donne con endometriosi (van der Houwen et al, Reprod Biomed Online, 2014 Jan 28: 39-46) ENDOMETRIOSI E INFERTILITA

7 L espressione genica a livello dell endometrio nel momento della finestra d impianto è ritardata in donne con endometriosi (Lessey et al, 2004) ESR1 rs is associated with endometriosisrelated infertility and IVF Failure (Paskulin et al, Dis Markers 2013, 35(6) ) ENDOMETRIOSI E INFERTILITA

8 ENDOMETRIOSI ASINTOMATICA IN DONNA INFERTILE

9 Il Chirurgo: «Maledetto globulo rosso, non mi sfuggirai!!» L operatore PMA : «Altri 1500 follicoli bruciati in meno di un secondo» ENDOMETRIOSI E INFERTILITA

10 «Is there a benefit for surgery in endometriomaassociated infertility?» Ruiz-Flores and Garcia-Velasco, Curr Opin Obstet Gynecol, 2012 La qualità degli ovociti, il numero di quelli recuperati e i risultati della PMA non migliorano dopo un intervento chirurgico, anzi spesso si ha perdita di tempo e di riserva ovarica. Negli endometriomi asintomatici la chirurgia dovrebbe essere suggerita solo se c è difficolta a raggiungere l ovaio. ENDOMETRIOMA ASINTOMATICO E INFERTILITA

11 Endometriosis Fertility Index score maybe more accurate for predicting the outcomes of in vitro fertilization than r-afs classification in women with endometriosis ( Wang et al, Reprod Biol and Endocrinol 2013, 11:112) Quando EFI > 6, implantation rate, clinical pregnancy rate and cumulative pregnancy rates sono significativamente più alte che con EFI <5 QUALE SCORE?

12 Adamson GD, Pasta DJ. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system. Fertil Steril (5): [8].

13 The embryos quality and outcome of IVF-ET Characteristic EFI r-afs Total 5 score 6 score z (χ 2 ) P c I-II stage III-IV stage z (χ2) P d No. of cycles No. of oocytes retrieved a 8.0( ) 6.0( ) 9.0( ) ( ) 7.0( ) No. of fertilization 5.0( ) 4.0( ) 6.0( ) ( ) 5.0( ) No. of fertilization 2PN a 4.0( ) 3.5( ) 5.0( ) ( ) 4.0( ) Rate of 2PN fertilization b 1082/1834(59.0%) 414/676(61.2) 668/1158(57.7) /671(56.5) 703/1163(60.4) Rate of polypronucleus zygote(%) b 154/1834(8.4%) 51/676(7.5) 103/1158(8.9) /671(10.4) 84/1163(7.2) No. of cleavage from 2PN 4.0( ) 3.0( ) 5.0( ) ( ) 4.0( ) Cleavage rate from 2PN zygote b 1045/1236(84.5) 391/465(84.1) 654/771 (84.8) /449(82.9) 673/787(85.5) Availability of embryos(%) b 924/1306(70.8) 347/496(70.0) 577/810(71.2) /475(65.3) 614/831(73.9) Top quality embryos(%) b 139/1045(13.3) 53/391(13.6) 86/654(13.1) /372(13.9) 87/673(12.9) No. Of embryos transferred 2.0( ) 2.0( ) 2.0( ) ( ) 2.0( ) Implantation rate(%) b 120/386(31.1) 37/148(25.0) 83/238(34.9) /131(32.8) 77/255(30.2) Clinical pregnancy rate(%) b 85/199(42.7) 24/84(28.6) 61/115(53.0) /61(50.8) 54/138(39.1) Accumulation rate of pregnancy b 107/199(53.8) 33/84(39.2) 74/115(64.3) /61(60.7) 70/138(50.7)

14 External validation of the endometriosis fertility index (EFI) staging system for predicting non-art pregnancy after endometriosis surgery. Tomassetti C 1, Geysenbergh B, Meuleman C, Timmerman D, Fieuws S, D'Hooghe T. Hum Reprod May;28(5): For each increase of 1 point in the EFI score, the relative risk of becoming pregnant increased by 31% (95% CI 16-47%; i.e. hazard ratio 1.31). The 'least function score'-which assesses the tubal/ovarian function at conclusion of surgery-was found to be the most important contributor to the total EFI score among all the other variables (age, duration of infertility, prior pregnancy, AFS endometriosis lesion and total score). QUALE SCORE

15 Patients with endometriosis and patients with poor ovarian reserve have abnormal follicle-stimulating hormone receptor signaling pathways. González-Fernández R 1, Peña Ó, Hernández J, Martín- Vasallo P, Palumbo A, Ávila J. Fertil Steril Jun;95(7): Le pazienti con endometriosi si dividono in due gruppi, quelle che hanno una alterazione dei meccanismi di risposta all FSH e quelle che li hanno normali ENDOMETRIOSI E PMA: SCELTA DEI PROTOCOLLI

16 Ovarian stimulation for in vitro fertilization in patients with endometriosis. Zikopoulos K 1, Kolibianakis EM, Devroey P. Acta Obstet Gynecol Scand Jul;83(7):651 La stimolazione con GnRH agonista in ciclo lungo è il protocollo più utilizzato per le pazienti con endometriosi ENDOMETRIOSI E PMA: SCELTA DEI PROTOCOLLI

17 OGGI: a) Adeguata terapia post-chirurgica (analoghi agonisti, estroprogestinici, dienogest) b) Valutazione delle riserve ovariche (AMH, AFC) c) Scelta del Protocollo ENDOMETRIOSI E PMA: SCELTA DEI PROTOCOLLI

18 I protocolli utilizzabili in pz con endometriosi sono: - Protocollo lungo con agonisti e Gn - Protocollo corto con Flare up e gonadotropine - Protocollo corto con Gn e antagonista - Protocollo con cc, Gn e antagonista - Protocollo con letrozolo, Gn e antagonista - Ciclo spontaneo o ciclo spontaneo modificato ENDOMETRIOSI E PMA: SCELTA DEI PROTOCOLLI

19 Dimerizzazione del GnRHr: - Flare-up con promozione del rilascio di FSH e LH - Down regulation di GnRHr GNRH AGONISTI

20 - BLOCCO COMPETITIVO DEL RECETTORE PER GNRH RIDUZIONE DELLA SECREZIONE DI FSH E LH ENTRO 8 ORE GnRH ANTAGONISTI

21 PROTOCOLLO LUNGO PROTOCOLLO CORTO PROTOCOLLO ULTRACORTO PROTOCOLLI DI STIMOLAZIONE CON AGONISTI

22 ANALOGO DALLA FASE MEDIO-LUTEALE M GONADOTROPINE HCG PROTOCOLLO LUNGO

23 M 1-3 ANALOGO AGONISTA DAL GIORNO 1-3 GONADOTROPINE HCG PROTOCOLLO CORTO

24 M FOLL > 14 ANALOGO FLARE UP GONADOTROPINE ANTAGONISTA 0,25/DIE HCG PROTOCOLLO ULTRACORTO

25 M G 7 GONADOTROPINE 3 MG HCG ANTAGONISTI: DOSE SINGOLA

26 M G 7 GONADOTROPINE ANTAGONISTA 0,25/DIE HCG ANTAGONISTI: DOSE MULTIPLA FISSA

27 M FOLL > 14 GONADOTROPINE ANTAGONISTA 0,25/DIE HCG ANTAGONISTI: DOSE MULTIPLA VARIABILE

28 M FOLL > 14 LETROZOLO 5 MG/DIE GONADOTROPINE ANTAGONISTA 0,25/DIE HCG LETROZOLO + GN

29 1: Gandhi AR, Carvalho LF, Nutter B, Falcone T. Determining the fertility benefit of controlled ovarian hyperstimulation with intrauterine insemination after operative laparoscopy in patients with endometriosis. J Minim Invasive Gynecol Jan-Feb;21(1): : Langoi D, Pavone ME, Gurates B, Chai D, Fazleabas A, Bulun SE. Aromatase inhibitor treatment limits progression of peritoneal endometriosis in baboons. Fertil Steril Mar 1;99(3): : Xia X, Guo L, Su J, Fang X. [Effect of letrozole on endometrosis and apoptosis of ectopic endometrial cells in rats]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban Jan;38(1): : Abu Hashim H, El Rakhawy M, Abd Elaal I. Randomized comparison of superovulation with letrozole vs. clomiphene citrate in an IUI program for women with recently surgically treated minimal to mild endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Mar;91(3): : Abushahin F, Goldman KN, Barbieri E, Milad M, Rademaker A, Bulun SE. Aromatase inhibition for refractory endometriosis-related chronic pelvic pain. Fertil Steril Oct;96(4): doi: /j.fertnstert Epub 2011 Aug 24. Erratum in: Fertil Steril Apr;97(4): : Nothnick WB. The emerging use of aromatase inhibitors for endometriosis treatment. Reprod Biol Endocrinol Jun 21;9:87. 7: Yıldırım G, Attar R, Fıçıcıoğlu C, Karateke A, Ozkan F, Kılıç E, Yılmaz B, Yeşildağlar N. The combination of letrozole and melatonin causes regression in size not histopathological scores on endometriosis in an experimental rat model. J Turk Ger Gynecol Assoc Dec 1;10(4):

30 - L approccio alla paziente varia a seconda che si presenti per endometriosi o per sterilità - L approccio chirurgico deve tenere conto dell obiettivo della paziente (togliere il dolore o avere la gravidanza) - Lo score di valutazione della endometriosi varia a seconda che si voglia valutare la possibilità di recidive (r- AFS), oppure la prognosi riproduttiva (EFI) CONCLUSIONI

31 L approccio alla situazione di infertilità può essere attraverso la ricerca di gravidanza spontanea, la IUI o la IVF a seconda dello score e del caso L effetto della endometriosi sull outcome della PMA è variabile a seconda dello stadio, ma probabilmente anche a seconda del tipo di endometriosi CONCLUSIONI

32 Il protocollo di induzione dell ovulazione può essere variabile, e valutato in relazione a tutti i fattori prognostici della paziente E importante che nel periodo che intercorre tra la chirurgia e la PMA la paziente sia adeguatamente trattata. CONCLUSIONI