Induzione della crescita follicolare multipla nei cicli di PMA e rischio tromboembolico. Rossana Di Paola Stefano Zaffagnini

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Giulia Rocca
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1 Azienda Ospedaliera e Universitaria Integrata di Verona Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia Direttore: Prof. Massimo Franchi Induzione della crescita follicolare multipla nei cicli di PMA e rischio tromboembolico Rossana Di Paola Stefano Zaffagnini

Massimo Franchi Induzione della crescita follicolare multipla

2 PMA: 2008 ESHRE Report cicli in Europa Aumento 7.9% rispetto a milioni cicli in USA, cicli in Australia e Nuova Zelanda, 2010

3 Stimolazione ovarica controllata Giorno di ciclo 1-28 ciclo precedente la stimolazione 5-12 ciclo di stimolazione eventuale gravidanza Obiettivo PMA Soppressione asse IIO Induzione della crescita follicolare multipla Induzione ovulazione e prelievo ovociti IVF e/o ET Supporto della fase luteale fino a 13w se gravidanza Ormoni esogeni somministrati CO e/o agonisti del GnRH FSH,LH, GnRH agonisti o antagonisti hcg Pg Progesterone Estrogeni

multipla Induzione ovulazione e prelievo ovociti IVF e/o ET Supporto della fase luteale fino a 13w se gravidanza

4 PMA: complicanze Sindrome da iperstimolazione ovarica: OHSS 0.1-6% Tromboembolismo % Torsione annessiale % Infezioni % Emorragie % Lesioni intestinali e vescicali 0.04% Gravidanze extrauterine %

2% Torsione annessiale 0.08-3% Infezioni 0.06-0.

5 Rischio tromboembolico e PMA: incidenza Tromboembolismo % Venoso 75% nel 70% con OHSS Arterioso 25% nel 95% con OHSS 69% durante gravidanza

6 Rischio tromboembolico e stimolazione ovarica Induzione della crescita follicolare Iperstimolazione ovarica Livelli estradiolo Ipercoagulabilità Dimensioni ovaie Liquido peritoneale Luteinizzazione Aumento permeabilità vascolare

Livelli estradiolo Ipercoagulabilità Dimensioni ovaie

7 Rischio trombotico e stimolazione ovarica

8 Rischio trombotico e stimolazione ovarica Anderson BS et al 1998 Kim HC et al 1981 Rice VC et al 1993 Aune B et al 1993 Davis G et al 1997 Lox et al 1998 Stato protrombotico durante stimolazione ovarica Tempo formazione coagulo e fibrinolisi non alterate in pz sottoposte a PMA Biron et al 1997 Curvers et al 2001

Stato protrombotico durante stimolazione ovarica Tempo formazione coagulo e

9 Rischio tromboembolico e PMA: incidenza Venoso 75% nel 70% con OHSS Arterioso 25% nel 95% con OHSS

10 Università degli Studi di Verona OHSS: sindrome da iperstimolazione ovarica Insorgenza contemporanea o successiva al trattamento di stimolazione ovarica Iper-responsività delle ovaie all induzione dell ovulazione Risoluzione spontanea in giorni o settimane

al trattamento di stimolazione ovarica Iper-responsività delle

11 Università degli Studi di Verona OHSS: sindrome da iperstimolazione ovarica Induzione ovulazione Gravidanza hcg supporto fase luteale Aumento hcg Prorenina ovarica Aumento VEGF proangiogenico Renina-angiotensina Prostaglandine Endoteline IL-6, IL-2 Neoangiogenesi Aumento permeabilità capillare Shift liquido nel terzo spazio Emoconcentrazione - Ascite

VEGF proangiogenico Renina-angiotensina Prostaglandine Endoteline IL-6, IL-2

12 OHSS: fisiopatologia

13 Stadio OHSS Clinica Laboratorio Lieve Distensione addominale Nausea /Vomito/Diarrea Aumento volume ovaie Non alterazioni Moderata Lieve + Ascite ecografica Ht = 40% GB > Ipoprotidemia Severa Critica Moderata + Ascite clinica Idrotorace Dispnea Oligoanuria Dolore addominale Aumento peso > 1 kg/ sett Trombosi venose IRA Tromboembolismo Aritmie Versamento pericardico Idrotorace massivo ARDS Sepsi Ht > 41% GB > Creatinina > 1.6 mg/dl Clear Creat < 50 ml/min Iponatremia (<135 meq/l) Iperkalemia ( >5 meq/l) Aumento transaminasi Peggioramento di tutti i parametri Golan A 1989; Navot D 1992

000 Ipoprotidemia Severa Critica Moderata + Ascite clinica Idrotorace Dispnea Oligoanuria Dolore addominale Aumento peso > 1 kg/ sett Trombosi venose

14 OHSS: epidemiologia e fattori di rischio Età < 35 aa PCOS e PCOS like Iperandrogenismo N. follicoli per ovaio > 20 Livelli di estradiolo > 3000 pg/ml Uso di alte dosi di gonadotropine Precedente OHSS Gravidanza gemellare 33% lieve 3-5% moderata 0.5% severa

follicoli per ovaio > 20 Livelli di estradiolo > 3000 pg/ml Uso

15 Università degli Studi di Verona OHSS: genetica Identificazione mutazioni FSHR gene mostrano aumento sensibilità all HCG Patogenesi OHSS spontanea in gravidanza

16 Università degli Studi di Verona OHSS: epidemiologia e fattori di rischio Trombofilia Transitoria? Costobeneficio screening?

17 Tromboembolia durante PMA : 96 casi TEC durante IVF Tipo di trombosi Arteriosa Venosa Numero casi e sede 21 cerebro-vascolari 17 arti superiori 4 infarto miocardico 49 vene collo e arti superiori 11 arti inferiori Mortalità 3 decessi da stroke 0 decessi Presenza di OHSS 90 % casi 78 % casi Timing 10 giorni dal transfer 42 gg dal transfer Gravidanza nel ciclo PMA Trombofilia congenita o acquisita 46% casi 97% casi 6 casi 19 casi

inferiori Mortalità 3 decessi da stroke 0 decessi Presenza di OHSS 90 % casi 78 % casi Timing 10 giorni dal

18 Tromboembolia durante PMA Rischio durante PMA = Rischio durante gravidanza spontanea 10 volte > donne in età riproduttiva Lo sviluppo di TEC associato alla PMA è conseguenza della gravidanza? 30% casi in assenza di gravidanza TA in 10 gg dal transfer localizzazione insolita in assenza di fattori di rischio 2 siti non-contigui nella stessa pz 10% casi progressione nonostante trp anticoagulante

30% casi in assenza di gravidanza TA in 10 gg dal transfer localizzazione insolita in assenza di

Tromboembolia e PMA TVP arti superiori: 11% di tutte TVP nella popolazione generale Case Reports 25 (35 donne) Età media 30 (23-42) Età gestazionale media OHSS 7 w 71% (29

19 Tromboembolia e PMA TVP arti superiori: 11% di tutte TVP nella popolazione generale Case Reports 25 (35 donne) Età media 30 (23-42) Età gestazionale media OHSS 7 w 71% (29 % senza OHSS) Sede Vena giugulare int 80% Vena succlavia 49% Trombofilia 41% Progressione 14% durante trp LMWH TVP arti superiori: % di TVP in gravidanza post PMA

(29 % senza OHSS) Sede Vena giugulare int 80% Vena succlavia 49% Trombofilia 41%

20 OHSS: tromboembolismo Liquido peritoneale con alta concentrazione di estrogeni Down-regulation Trombomodulina Up-regulation Fattore Tissutale

21 Rischio tromboembolico e PMA Rischio TE in gravidanza: 7/ in tutti i trimestri TEV in gravidanze FIV: rischio 3 volte > in gravidanza e 10 volte > nel I trimestre dopo il I trimestre non rilevate differenze

22 Rischio tromboembolico e PMA OHSS: 6-7% gravidanze rischio TEV > 100 volte Criotransfer embrioni non aumenta in gravidanza il rischio TEV

23 Tromboembolia e PMA donne cicli età media 32.3 Studio di coorte: PMA aumenta il rischio di trombosi arteriosa e venosa? Donne sottoposte a FIV-ICSI dal 1994 al 2005 TV e TA in giovani donne sane come controlli

24 Tromboembolia e PMA Incidenza cumulativa trombosi venosa (VTE) nei primi 3 anni dopo FIV o ICSI rispetto alla popolazione di riferimento Incidenza cumulativa trombosi arteriosa (AT) nei primi 3 anni dopo FIV o ICSI rispetto alla popolazione di riferimento

25 OHSS: prevenzione Identificazione pz a rischio: AMH + CFA Mild stimulation anche nelle normo-responders Coasting: diminuzione FSH durante stimolazione Utilizzo di antagonisti del GnRH Induzione dell ovulazione con analogo del GnRH Crioconservazione di ovociti e\o embrioni

26 OHSS: management PROTOCOLLO SINDROME DA IPERSTIMOLAZIONE OVARICA (OHSS) Accertamenti da richiedere in caso di visita urgente per sospetta Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS). ecografia per free fluid loggia epatica, free fluid Douglas e valutazione ovarica. anamnesi per eventuale aumento ponderale e/o contrazione diuresi dopo il pick-up e/o dispnea. emocromo (per valutazione Ht e GB), creatininemia, ionemia. Quando ricoverare: Se Ht 45% sempre Se Ht >41% e free fluid in loggia epatica e/o oliguria <500 cc/24h Qualsiasi segno clinico di OHSS severa ( es. dispnea importante, dolore acuto non in remissione) Negli altri casi: se Ht 40%, creatininemia, ionemia nella norma e diuresi regolare, senza significativo aumento ponderale negli ultimi giorni e assenza di free fluid epatico si invia a domicilio con il suggerimento di controllare la diuresi delle 24 ore e l eventuale incremento ponderale se Ht >40 e <45% con i parametri succitati nella norma si programma un controllo ecografico e ematochimico ambulatoriale ml fisiologica/die Plasma expanders Ringer, destrosio, albumina LMWH 5000 UI x2 Cabergolina 0.5 mg/die x 3 sett Paracentesi se rilievo di ascite con falda liquida 5 cm o se persiste oliguria Dieta iperproteica Elastocompressione

27 Screening per trombofilia prima di PMA Obiettivi: prevenzione evento primario scelta terapeutica in prevenzione secondaria Trombofilia aumenta rischio relativo di trombosi Il rischio assoluto rimane basso No costo-beneficio screening

28 Tromboprofilassi e PMA Valutazione del rischio precedente TE familiarità per TE trombofilia anticorpi antifosfolipidi precedente OHSS poliabortività, DIPNI, preeclampsia

29 Tromboprofilassi e PMA

30 Conclusioni Tromboembolismo: fenomeno raro in PMA % Individualizzazione trp FIV = Prevenzione OHSS = Prevenzione complicanze tromboemboliche Identificazione donne a rischio per OHSS e TEC, eventuale profilassi, non utilità dello screening No rinuncia a FIVET solo per presenza fattori di rischio

31 Azienda Ospedaliera e Universitaria Integrata di Verona Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia Direttore: Prof. Massimo Franchi Induzione della crescita follicolare multipla nei cicli di PMA e rischio tromboembolico Rossana Di Paola Stefano Zaffagnini

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