REAL PRACTICE CECILIA MOTTA VINCENZO TOSCANO FLAVIA TOSI MARLENE DALL ALDA MARIO MIGNINI RENZINI

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1 MINICORSO 2 Ovaio policistico: espressione clinica e modalità terapeutiche REAL PRACTICE CECILIA MOTTA VINCENZO TOSCANO FLAVIA TOSI MARLENE DALL ALDA MARIO MIGNINI RENZINI

2 Stefania, 19 anni An. Familiare: familiarità per diabete mellito di tipo 2, ipertensione arteriosa, tiroidite di Hashimoto. Nega familiarità per neoplasie ed eventi tromboembolici. An. Fisiologica: Peso alla nascita 2.1 kg. Normale sviluppo. Pubarca non ricorda. Menarca a 12 anni e sei mesi. Nega allergie. Non fuma. Non assume farmaci. An. Patologica Remota: ndr.

3 Stefania, 19 anni Lamenta da circa tre anni irsutismo ingravescente. Cicli mestruali irregolari per oligomenorrea, attualmente amenorrea da circa 6 mesi. Ecografia pelvica eseguita in amenorrea: «ovaie aumentate di dimensioni (sx mm 41x23; dx mm 39x21) con evidenti caratteristiche ecostrutturali di tipo policistico»

4 Scala di Ferriman-Gallwey VALUTAZIONE DEL GRADO DI IRSUTISMO 15 Normalità : 0-7 Irsutismo lieve : 8-12 Irsutismo moderato: Irsutismo grave: >19

5 Stefania, 19 anni Esame Obiettivo: Peso: 72 kg, h 163 cm; BMI 27,1 kg/m 2 CV 85 cm, CF 101 cm. PA 130/85 mmhg. Acanthosis nigricans retronucale. Non galattorrea.

6 VALUTAZIONE DEL GRADO DI ACNE: Scala di Lucky Grado tipo lesione 0 assente assente 1 minore comedoni = 2 mm 2 medio comedoni mm 3 moderato comedoni >20 mm o foruncoli <20mm 4 severo foruncoli > 20 mm 5 cistico lesioni infiammatorie

7 Stefania, 19 anni Irsutismo ingravescente, attualmente di grado moderato; acne; amenorrea da circa 6 mesi; ovaie policistiche all ecografia pelvica. Sindrome dell ovaio policistico

8 Quali sono i dati clinici e anamnestici utili nella diagnosi differenziale delle PCOS?! Pubarca Prematuro: la paziente non lo ricorda! Utilizzo di trattamenti: nega! Irsutismo: età di insorgenza (pre, peri o post puberale) ed evoluzione: graduale, da circa 3 anni! Valutazione del grado di Irsutismo ed eventuale Virilizzazione: irsutismo di grado moderato, non virilizzazione! BMI e distribuzione adipe: sovrappeso! Pressione Arteriosa: 130/85 mmhg! Presenza di Acanthosis Nigricans: si! Galattorrea: no

9 Sindrome dell ovaio policistico Quante definizione diagnostiche sono state proposte? PIU DI 4.

10 PCOS Diagnosi

11 PCOS Definizione

12 PCOS Definizione 57%

13 PCOS Definizione

14 PCOS definizioni

15 PCOS definizioni By using the possible combinations of these criteria, four different phenotypes of PCOS are now identified: i) Hyperandrogenism (clinical or biochemical) and CA (H-CA); ii) hyperandrogenism and polycystic ovaries on ultrasound (PCOm) but with ovulatory cycles (H-PCOm); iii) CA and polycystic ovaries without hyperandrogenism (CA- PCOm); and, finally, iv) hyperandrogenism, CA and polycystic ovaries (H-CA- PCOm). The identification of specific phenotypes in women with PCOS seems to be justified from the metabolic point. In contrast to CA, metabolic abnormalities may dominate the syndrome throughout the subject s lifespan, although no data regarding adolescence are available European Journal of Endocrinology (2014) 171, P1 P29

16 PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE 6.5 %! UTILIZZANDO I CRITERI NIH (1990): 4% IN 277 DONNE IN ETÀ RIPRODUTTIVA NON SELEZIONATE IN ALABAMA - USA 6.8% IN 192 DONNE IN ETÀ RIPRODUTTIVA NON SELEZIONATE IN GRECIA ISOLA DI LESBO 6.5% IN 122 DONNE IN ETÀ RIPRODUTTIVA NON SELEZIONATE IN SPAGNA MADRID 4 MILIONI DI DONNE IN ETA FERTILE NEGLI USA! UTILIZZANDO LA PRESENZA DI PCO ALL US (2003): 20-25% DELLE DONNE IN CASISTICHE UK, NUOVA ZELANDA E EUROPA! CONFRONTANDO OBESE E MAGRE CON CRITERI NIH: 28 % NELLE DONNE OBESE 5,5% NELLE DONNE MAGRE

17 FATTORI GENETICI! 35 % DELLE MADRI IN PREMENOPAUSA! 40 % DELLE SORELLE! 22 % DELLE SORELLE PCOS E 24% IPERANDROGENEMIA ISOLATA E CICLI REGOLARI! DEAS SIGNIFICATIVAMENTE PIÙ ELEVATO NEI FRATELLI RISPETTO AI CONTROLLI! FENOTIPO MASCHILE DEI CARRIER OBBLIGATI NON BEN DEFINITO (CALVIZIE PRECOCE?)

18 Sindrome dell ovaio policistico Esiste una correlazione con il basso peso alla nascita?

19 PESO ALLA NASCITA Small for gestational age (SGA/LBW)-Large for gestational age (LGA) A rischio di pubarca prematuro e successivamente di PCOS Alterazioni del tessuto adiposo e insulino-resistenza PRO CONTRO Ibanez et al, 1998, JCEM, 83: Legro et al., 2009, JCEM, 95(2):

20 ADRENARCA PREMATURO Attivazione surrenalica precoce. Pubarca: < 9 anni, < 8 anni, ± peluria ascellare e cambiamento dell odore del sudore, senza altri segni di maturazione sessuale. può essere indotto dall incremento ponderale; l obesità è associata ad aumentata incidenza di adrenarca prematuro. Remer et al., 1999, JCEM, 84: Jabbar et al, J Am Coll Nutr, 10:

21 ADRENARCA PREMATURO Rischio del 15-20% di sviluppare PCOS, soprattutto se adrenarca esagerato DHEA-S mcg/dl Androstenedione ng/dl Esagerata risposta allo stimolo con ACTH ev Pubertà lievemente anticipata, senza compromissione della statura finale. Rosenfield, 2007, JCEM, 92(3): Ibanez et al, 1998, JCEM, 83: Ibanez et al, 1992, JCEM, 74: Lazar et al, 1995, Eur J Endocrinol, 133:

22 Ecografia pelvica Quali sono le caratteristiche ecografiche che ci permettono di definire un ovaio «policistico»? Volume ovarico Numero di follicoli Stroma Tutte le precedenti

23 Criteri ecografici di PCOM 1985 Adams J. Eco TA: - >10 FNPS, di 2-8 mm (distribuzione periferica) - aumento dello stroma 2003 Rotterdam criteria Eco TV: in almeno 1 ovaio - >12 FNPO di 2-9 mm o - volume ovarico >10 ml (calcolato con i 3 diam., π/6(d1xd2xd3)

24 Dewailly, Hum Rep 2014 Incremento del valore medio/mediano del numero dei follicoli nel tempo in rapporto con il miglioramento tecnologico dell'ecografia (sonda > 8 MHz)

25 Criteri ecografici di PCOM 1985 Adams J. Eco TA: - >10 FNPS, di 2-8 mm (distribuzione periferica) - aumento dello stroma 2003 Rotterdam criteria Eco TV: in almeno 1 ovaio - >12 FNPO di 2-9 mm o - volume ovarico >10 ml (calcolato con i 3 diam., π/6(d1xd2xd3) 2014 AE&PCOS Society, Eco TV (sonda > 8 MHz): - >25 FNPO di 2-9 mm o - volume ovarico >10 ml se non è possibile una stima corretta del FNPO

26 Torniamo a Stefania.. Che esami richiedere? β-hcg, se negativa MAP test. β-hcg, PRL, Testosterone Totale, SHBG, DHEA-S, 17- OH Progesterone. β-hcg, TSH, PRL, Testosterone Totale e Libero, SHBG, 17-OHProgesterone, ACTH, Cortisolo.

27 MAP test Come eseguirlo? Progesterone 100 mg per os, 1 cp per 10 giorni; Progesterone 200 mg per os, 1 cp per 5 giorni; Progesterone 100 mg, 1 fl im; Nomegestrolo 5 mg per os, 2 cp per 5 giorni.

28 Stefania, 19 anni β-hcg: negativa. MAP test: dopo circa 15 giorni comparsa del flusso mestruale. Che esami richiedere? LH, FSH, Estradiolo, ACTH, Cortisolo, PRL. PRL, Testosterone Totale, SHBG, TSH, 17-OH Progesterone. Testosterone Totale e Libero, 17-OHProgesterone, DHEA-S, Δ4 Androstenedione. Nessuno.

29 Quali esami biochimici? " Esami che permettono di escludere cause secondarie di PCOS " Esami che permettono di confermare la diagnosi " Esami per la valutazione del rischio cardiovascolare

30 Position Statement/Guidelines di riferimento AES Fertil Steril, 2009 ES JCEM, 2013 ESE EJE, 2014

31 Screening: Esami per escludere cause secondarie di PCOS - 17OH-progesterone (se valore basale elevato, ACTH test) ES, AES 17OHP after ACTH (nmol/l) _ _ Normal I I I I I 6 Late-onset Heterozygosis OHP basal (nmol/l) Classic (modified from M.New)

32 Screening: -17OHprogesterone (se valore basale elevato ACTH test) ES, AES -TSH, PRL ES, (AES) In casi selezionati: - se amenorrea: bhcg, FSH, LH, estradiolo ES, AES ES, AES ES ES, ESE, AES - se sospetto ipercortisolismo: cortisolo dopo DEX 1 mg overnight/clu/cs - se sospetta neoplasia androgeno secernente:testosterone totale e DHEAS, imaging - se sospetta HIRAN syndrome: insulinemia - se sospetta acromegalia: IGF1 ES, AES

33 Anovulatorietà Esami per confermare la diagnosi di PCOS - nelle donne con cicli regolari dosaggio del progesterone in fase luteinica. ES, AES - se il ciclo risulta anovulatorio (progesterone <3-4 ng/ml, 9-12 nmol/l) il dato dovrebbe essere riconfermato AES E' importante registrare la data del 1 gg del ciclo mestruale precedente e di quello successivo per verificare la corretta esecuzione dell'esame.

34 Esami per confermare la diagnosi di PCOS Iperandrogenemia: - ai fini della diagnosi non è necessario dosaggio degli androgeni in presenza di chiaro iperandrogenismo clinico (irsutismo) Attenzione: - l'iperandrogenismo clinico non sempre è inequivocabile (metodi di valutazione soggettivi) - nell'adolescenza, così come in alcuni gruppi etnici, l'iperandrogenemia è il marcatore più affidabile di iperandrogenismo. Quale androgeno valutare?

35 Testosterone values obtained by 10 immunoassay and ID/GC-MS in 55 women (mean age 27.2, range y) Taieb J., Clin Chem 2003 Architect i2000 median (nmol/l) mean (nmol/l) SD (nmol/l) ACS Immuno Vidas Immulite Vitros ECi AutoDelfia Elecsys RIA Immunotech CoatA-CountDPC Range (nmol/l) ID/GC-MS

36 Agreement between free T by equilibrium dialysis and free T calculated by the mass action equation (A) or by direct RIA (B) KK Miller, JCEM 2004

37 Raccomandazioni (Rosner W, JCEM 2007) - conoscere il tipo e la qualità del dosaggio utilizzato; stabilire e validare gli intervalli di riferimento - non utilizzare il dosaggio diretto del T. Sono da preferire i dosaggi dopo estrazione e cromatografia, seguiti da SM o immunoassay - nella donna è raccomandato il dosaggio di alta qualità del TT, su un campione ematico prelevato al mattino a digiuno e in fase follicolare precoce, come test iniziale per escludere una neoplasia androgeno-secernente - il testosterone libero calcolato, utilizzando un dosaggio di alta qualità del TT e della SHBG, è il più utile e sensibile marker di iperandrogenemia nella donna e può essere utilizzato per la diagnosi e follow up di questa condizione

38 Esami per confermare la diagnosi di PCOS Iperandrogenemia - Testosterone totale - SHBG AES, ES, ESE se la paziente non è in amenorrea eseguire il prelievo in fase follicolare precoce) eseguire il dosaggio in un laboratorio che utilizzi metodi di qualità - calcolo del Testosterone libero (formula di Vermeulen ( - calcolo del Free Androgen Index, FAI (TT/SHBG x100) - in casi selezionati altri androgeni

39 Richiedereste altro? OGTT per glicemia ed insulinemia, profilo lipidico. Calcolo HOMA-IR, profilo lipidico Emoglobina glicosilata (HbA1c), profilo lipidico

40 Alterazioni metaboliche INSULINORESISTENZA/IPERINSULINEMIA E documentata nel 50-70% delle donne con PCOS Può essere presente anche nelle donne magre Difficoltà di valutazione ANOMALIE DELLA TOLLERANZA GLUCIDICA Prevalenza IGT: circa 30% in PCOS vs 1.6% nei CT di pari età Prevalenza DM2: % in PCOS vs 2.2% nei CT di pari età Rischio GDM: circa 3 volte > in PCOS DISLIPIDEMIA Nelle donne con diagnosi di PCOS si riscontra almeno un valore lipidico borderline o elevato in circa il 70% dei casi Le alterazioni più frequenti sono la riduzione del C-HDL e l aumento del C-LDL e dei trigliceridi Il rischio di SINDROME METABOLICA è doppio nelle donne con PCOS rispetto ai CT di pari BMI

41 Fasting glucose is a poor predictor of IGT in PCOS 110 mg/dl 2-h glucose (mg/dl) IGT Ehrmann et al, JCEM 2004 Fasting glucose (mg/dl) Legro et al, JCEM 1999

42 Modificazione della tolleranza glucidica nel tempo in donne con PCOS Norman et al,hum Reprod n=67, follow-up medio di 6.2 anni; BMI 28.7 kg/m 2, età 32.5 anni NGT (n=54): 1.5%/anno-->IGT; 1.2%/anno -->DM IGT (n=13): 8.7%/anno-->DM Peasant et al, Fertil Steril n=83, follow-up medio 3 anni; BMI 33.8 kg/m 2, età 27.3 anni NGT (n=83): 6.8%/anno -->IGT; 2%/anno -->DM il BMI - basale o il suo incremento - è predittore importante di peggioramento della tolleranza glucidica

43 AES Wild RA, JCEM 2010 OGTT se: BMI >30 kg/mq BMI <30 kg/mq e -età >40 anni -storia di GDM -familiarità per DM " Se NGT, ripetere ogni 2 anni " Se IGT, ripetere ogni anno Assetto lipidico completo: in tutte le donne con PCOS Se normale, ripetere ogni 2 anni o prima in caso di incremento ponderale HbA1c: necessità di ulteriori studi

44 ES Legro RS, JCEM 2013 OGTT (glicemia min): screening nelle adolescenti e nelle donne adulte con PCOS Re-screening ogni 2-3 anni (prima se incremento di peso o elementi clinici sospetti) HbA1c se la paziente non vuole eseguire o non riesce a completare l'ogtt Assetto lipidico (colesterolo tot, HDL, non-hdl, LDL, TGL): screening in tutte le donne con PCOS (adulte e adolescenti)

45 Esami per la valutazione del rischio cardiovascolare OGTT: glicemia min ES: in tutte le donne con PCOS; AES, ESHRE/ASMR: in PCOS a rischio HbA1c ES: solo se non fattibile OGTT Assetto lipidico completo: colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi ES, AES: in tutte le donne con PCOS Queste valutazioni devono far parte della valutazione del rischio CV globale

46 Stefania, 19 anni PRL: 13.4 ng/ml Testosterone Totale: 0.42 ng/ml, SHBG: 43 nmol/l, FAI: 3,3 Cortisolo 685 nmol/l, 17αOH Progesterone: 2,1 ng/ml Glicemia basale 82 mg/dl, Insulina basale: 31.2 µui/ml; Glicemia mg/dl, Insulina µui/ml HOMA-Index: Colesterolo totale: 149 mg/dl, Colesterolo HDL: 45 mg/dl, Trigliceridi: 187 mg/dl.

47 Stefania, che terapia? Pubarca: Menarca: Amenorrea non ricorda 12,5 anni Es. Obiettivo: BMI 27,1 kg/m 2 FG 15 (irsutismo moderato) PA 130/85 mmhg, non galattorrea. Esami: nella norma gli esami ormonali, presente iperinsulinemia. Estroprogestinico. Estroprogestinico + metformina. Progesterone + metformina. Antiandrogeno + metformina.

48 Caratteristiche di Stefania # Amenorrea # Sovrappeso e iperinsulinemia # Irsutismo/acne Fenotipo classico con oligo-anovulazione cronica e iperandrogenismo

49 Terapia irregolarità mestruali Contraccettivi ormonali L uso dei contraccettivi ormonali è raccomandato come terapia di prima scelta per le irregolarità mestruali nelle donne con PCOS, a meno che non vi sia l obiettivo immediato di una gravidanza o la presenza di controindicazioni a tale tipologia di farmaci. Formulazioni disponibili: orali - estro-progestinici: cerotto transdermico anello vaginale - progestinici (orale, IUD, intramuscolare, intradermico) Policistosi ovarica, Endowiki JCEM 2013 Dec;98(12):

50 EP nelle PCOS quali preparati? Nessuna formulazione di contraccettivo ormonale viene suggerita rispetto ad un altra. Evitare composti ad alte dosi di EE e quelli contenenti progestinici ad azione androgena. Data la frequente presenza di iperandrogenismo e alterazioni metaboliche, appare comunque in genere opportuno scegliere preparati con progestinici neutri o ad azione anti-androgena, come: - ciproterone acetato (Diane, Visofid) - clormadinone acetato (Belara, Lybella) - drospirenone (Yasmin, Yasminelle, Yaz, Aliane, Eloine) HRU 2012;18: Fert Ster 2012:97:28-38

51 F-G score % -11.5% JCEM 2004;89: % 9 6 Base 3 ciclo 6 ciclo 12 ciclo

52

53 EP nelle PCOS

54 se EP controindicati? Progestinici desogestrel ( minipillola cerazette 75 mcg) $ anticoncezionale, 1 cp/die didrogesterone (dufaston 10 mg) nomegestrolo acetato (lutenyl 5 mg) progesterone micronizzato (progeffik mg) $ irregolarità mestruali $ giorni nella seconda metà del ciclo

55 Prima di prescrivere un estroprogestinico, fareste lo screening coagulativo? Sì No Solo se presenti fattori di rischio/familiarità

56 Aumento rischio TEV BMJ 2009;339:2921-8

57 Aumento rischio TEV CMAJ 2013;185:E

58 Consensus conference 2008

59 Terapia sovrappeso/iperinsulinemia Modificazioni stile di vita! Consigli dietetici Farmaci insulino-sensibilizzanti Esercizio fisico! Chirurgia bariatrica Stop fumo!

60 Farmaci insulino-sensibilizzanti L uso di farmaci insulino-sensibilizzanti, in particolare la metformina, può migliorare le alterazioni metaboliche e gli aspetti riproduttivi $ complessivamente circa il 50% di queste donne riprende infatti ad avere cicli regolari e ovulatori durante terapia con metformina. EJE 2014;171:P1-29 JCEM 2000;85:139-46

61 Metformina Il suo uso è raccomandato in donne con PCOS in presenza di DMT2 o IGT che non rispondano alle modifiche dello stile di vita. Terapia di seconda scelta in donne con PCOS e irregolarità mestruali che non possono assumere o non tollerano i contraccettivi ormonali. Non è un'opzione di prima scelta quando l obiettivo immediato della terapia è la gravidanza. Solo modesta efficacia sul controllo dell iperandrogenismo.! Off label in assenza di DMT2! J Endocrinol Invest 2012:35:87-9 JCEM 2013;98:

62 D-Chiro-Inositolo Conclusions. Heterogeneity observed in the methodologies of each study, the scarcity of relevant studies and the small sample sizes used prohibit reliable conclusions to be drawn. Therefore, more studies must be conducted in the future to evaluate accurately the effects of DCI in PCOS. Gynecol Endocrinol 2011;27:256-62

63 Chirurgia bariatrica Nelle PCOS con obesità morbosa (BMI>35 kg/m 2 ) la chirurgia bariatrica può essere considerata come mezzo efficace per la perdita di peso. Nella maggior parte delle donne risolve segni e sintomi tipici della PCOS $ infatti può:! prevenire o invertire la sindrome metabolica! avere effetti benefici riproduttivi! ripristinare l asse ipotalamo-ipofisario! ridurre i fattori di rischio CV! migliorare gli outcomes gestazionali JCEM 2012;97: JCEM 2005;90:

64 Oltre alla metformina, sono utilizzati i tiazolidinedioni o le incretine? Sì No Solo nelle PCOS obese Non so

65 Altri farmaci Glitazoni - allo stato attuale delle conoscenze non ci sono evidenze che i glitazoni sono migliori della metformina per quanto riguarda gli aspetti metabolici e riproduttivi delle PCOS - uso riservato solo alle pazienti che non tollerano o che sono refrattarie alla metformina -! aumento di peso per ritenzione idrica - effetto teratogeno Incretine - l effetto terapeutico degli analoghi del GLP-1 nelle PCOS obese deve essere ulteriormente indagato EJE 2014;171:P1-29

66 Incretine JCEM 2008;93:

67 Incretine EJE 2014;170:451-59

68 Terapia dell iperandrogenismo Quanti antiandrogeni conoscete? > 4.

69 Principali antiandrogeni 1. Spironolattone: antagonista del recettore degli androgeni, dose mg/die (abitualmente 100 mg/die); side effects: tensione mammaria, alterazioni mestruali, cefalea, poliuria. 2. Ciproterone acetato: antiandrogeno steroideo, dose mg/die per 10 gg/ciclo, ma più comunemente dose di 2 mg combinato con EE 35 ug; side effects: tossicità epatica, cefalea, aumento ponderale, tensione mammaria, perdita libido, edema e modificazione dell umore. 3. Flutamide: antiandrogeno non-steroideo, dose mg/ die; side effect: epatotossicità. 4. Finasteride: inibitore della 5α-reduttasi tipo II che inibisce la conversione del T in DHT, dose mg/die. 5. Drospirenone: progestinico con caratteristiche antiandrogeniche e anti-mineralcorticoidi

70 Durata del trattamento $ almeno 9-12 mesi per definire efficacia dell antiandrogeno sull irsutismo Fert Ster 2012;98:

71 base dopo base post Qual è l antiandrogeno più potente? Δ % 120 Ferriman-Gallwey score * Flutamide (250 mg/day) Spironolactone (100 mg/day) Finasteride (5 mg/day) * p<0.01 placebo vs other groups Placebo Basal After treatment JCEM 2000;85:89

72 E dopo la sospensione della terapia? Finasteride treatment 18 B 15 Q C N L Hirsutism score H E D A P G R I S F O M N D H S B L E P A G Q 3 O I C F R M months Fertil Steril 1996

73 In Italia! Antiandrogeni OFF LABEL per PCOS! Farmaci approvati per la terapia dell irsutismo: EP EP contenenti ciproterone acetato Cortisonici (desametasone nell iperplasia surrenalica congenita) A carico delle pazienti! Consenso informato!

74 Terapia acne 1. Preparati topici comedolitici: perossido di benzoile benzoilperossido/adapalene 2. Terapia antibiotica: topica $ forme infiammatorie lievi (eritromicine e clindamicina) sistemica $ forme di gravità moderata-severa (tetracicline o macrolidi) 3. Terapia retinoide topica $ acne comedonica e infiammatoria (acido azelaico, tazarotene, adapalene, benzoilperossido/adapalene, tretinoina) orale $ forme gravi nodulo-cistiche o conglobate o rischio cicatrici permanenti (isotretrinoina orale) 4. Terapia ormonale/antiandrogena

75 Stefania Pubarca: Menarca: Cicli regolari non ricorda 12,5 anni Es. Obiettivo: BMI 27,1 kg/m 2 FG 15 (irsutismo moderato) PA 130/85 mmhg, non galattorrea. Esami: nella norma gli esami ormonali, presente iperinsulinemia. Sta tentando di avere una gravidanza Che terapia?

76 Fenotipi PCOS (NIH 2012) H-CA iperandrogenismo (clinico o biochim.) e anovulazione cronica H-PCOm iperandrogenismo e aspetto ecografico ovarico PCO CA-PCOm anovulazione cronica e aspetto ecografico PCO H-CA-PCOm iperandrogenismo, anovulazione cronica e aspetto ecografico PCO

77 PCOS e fertilità Sterilità da fattore ovulatorio Anovulazione cronica Risposta anomala all induzione dell ovulazione Iperplasia endometriale per iperestrogenismo non bilanciato Poliabortività

78 PCOS che ricerca prole: cosa fare? Modifiche stile di vita (Dieta e attività fisica) Monitoraggio ovulazione Induzione della crescita follicolare multipla (ICFM) PMA primo livello (ICFM + IUI) PMA secondo livello (FIVET/ICSI) Ripristino della ciclicità ovarica (ovarian drilling)

79 PCOS e fertilità Età Anni di ricerca prole Sterilità primaria o secondaria Causa di sterilità

80 PCOS e fertilità Età Anni di ricerca prole Sterilità primaria o secondaria Causa di sterilità

81 Ovarian Ageing Decrease in both the quantity and the quality of the oocytes residing within the follicles present in the ovarian cortex

82

83 PCOS e fertilità Età Anni di ricerca prole Sterilità primaria o secondaria Causa di sterilità

84 PCOS e fertilità Età Anni di ricerca prole Sterilità primaria o secondaria Causa di sterilità

85 CAUSE DI STERILITA Sterilità inspiegata 20% 40% Sterilità femminile Sterilità maschile 40% Nel 20-30% dei casi le cause sono associate

86 Fertilità In una coppia che ricerca una gravidanza, che esami richiedereste? In quale ordine? Esame del liquido seminale. 1 Cariotipo. e screening fibrosi cistica per PMA 4 Isterosalpingografia. Sonoisterosalpingografia Morfologia ovarica e AFC 3 Post coital test FSH, LH, E2, TSH, AMH, PRL entro 3 gg ciclo 2

87 PCOS che ricerca prole: cosa fare? Modifiche stile di vita (Dieta e attività fisica) Monitoraggio ovulazione Induzione della crescita follicolare multipla (ICFM) PMA primo livello (ICFM + IUI) PMA secondo livello (FIVET/ICSI) Ripristino della ciclicità ovarica (ovarian drilling)

88 Fertilità Che farmaci utilizzare in una donna con PCOS per indurre l ovulazione? Clomifene. 2 Clomifene + metformina. Metformina. 2 1 Gonadotropine. 3

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90 Rischi ICFM Non risposta Risposta Eccessiva Sindrome da iperstimolazione ovarica Gravidanze plurime SEMPRE CONTROLLO ECO/ENDOCRINO DELLA CRESCITA FOLLICOLARE INDOTTA FARMACOLOGICAMENTE

91 QUALE PMA IN PCOS DIPENDE DA: Caratteristiche cliniche della paziente Diagnosi di sterilità Risposta alla ICFM INSEMINAZIONE FECONDAZIONE IN VITRO

92 SELEZIONE DELLE COPPIE INDUZIONE DELLA CRESCITA FOLLICOLARE MULTIPLA PREPARAZIONE DEL CAMPIONE SEMINALE PRELIEVO OVOCITARIO FASE EXTRA CORPOREA INSEMINAZIONE FIVET ICSI IVM 1 livello 2 e 3 livello

93 Procreazione Medicalmente Assistita I.O. + I.U.I. (Gravidanze %) meno invasiva meno costosa meno complessa meno controllo su: Gameti Embrioni Rischio di gravidanza plurima FIVET/ICSI (Gravidanze 20-40%) più invasiva più costosa più complessa maggior controllo su: Gameti Embrioni Rischio di gravidanza plurima

94 Oocytes Sources IVM Antral follicles IVF Ovulatory follicles Human oocyte maturation in vitro: : Coticchio et al Int J. Dev Biol 2012

95 Recupero di oociti immaturi (GV) dai follicoli piccoli antrali (8-12 mm) IN- VITRO MATURATION OOCITI IN MII DA SOTTOPORRE A ICSI

96 Eliminare la necessità di inibizione ipofisarica Eliminare o ridurre la ICFM (meno effetti collaterali, meno rischi) Semplificazione della procedura (dal punto di vista clinico)

97 Indication for IVM PCO and PCOS OHSS risk Selected normo-ovulatory women Male factor Poor response to gonadotrophin Fertility preservation Fadini R, Mignini-Renzini M. et al Fertil Steril 2013

98 IVM IVF CPR per ET 24.8% 32.5% Miscarriage rate 24.9% 19.1% Implantation rate (IR) 18.2% 21.2% IR per Oocytes injected 8.2% 7.1% p<0.03 ns ns ns

99 IVM IVF Delivery rate 72.2% 76.0% Live birth rate per OPU 13.3% 24.3% Live birth rate per ET 18.9% 27.6% Live birth per injected oocytes 4.9% 5.1% ns P<0.007 P< ns * The efficiency of MII oocytes in- vitro matured is comparable to those in- vivo matured

100 Fertilità In una donna con PCOS, resistente alla terapia coi farmaci descritti, c è ancora spazio per la laparoscopia o la coonizzazione dell ovaio?

101 Laparoscopic Ovarian Drilling (Farquhar et al Cochrane 2007/2012) Evoluzione della resezione cuneiforme dell ovaio Proponibile nelle pazienti resistenti al CC Confronto tra LOD e Gn LBR: OR 1,04 (95% CI 0,59-1,85) CPR: OR 1,85 (95% CI 0,69-1,71) MPR: OR 0,13 (95% CI 0,03-0,52)

102 TAKE HOME MESSAGE

103 Take home message La diagnosi di PCOS è una diagnosi di esclusione. Importanti i dati anamnestici di peso alla nascita, adrenarca prematuro e età di comparsa del menarca Il peso in eccesso complica le manifestazioni cliniche della sindrome per l iperinsulinismo correlato Se è presente iperandogenismo clinico, non è necessario eseguire dosaggio degli androgeni, altrimenti può essere utile dosaggio testosterone e T libero. Utile l esecuzione ai fini diagnostici della ecografia pelvica (differenziare ovaio policistico da quello multicistico) La terapia va tagliata su misura e in accordo con il fenotipo di maggior rilievo

104 Take home message Se presente sovrappeso o obesità, il cambiamento dello stile di vita per riportare la paziente al peso ideale, rappresenta il primo ed irrinunciabile obiettivo della terapia. Gli EP vanno scelti prediligendo quelli con dosaggio di estrogeno più basso e progestinico non precursore degli androgeni. Gli antiandrogeni sono tutti prescrivibili off-label La metformina migliora il quadro metabolico e favorisce l ovulazione Se la paziente cerca una gravidanza: % Può non avere difficoltà al concepimento % Se necessita di aiuto al concepimento deve essere presa in carico da centro di PMA per le difficoltà di gestione ICFM (rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica) Indipendentemente dalla storia riproduttiva non dimenticare i rischi endometriali a lungo termine dell iperestrogenismo relativo