Ghiandola surrenalica. corticosurrene

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1 Ghiandola surrenalica Cenni anatomo funzionali e Cenni anatomo funzionali e corticosurrene

2 Le ghiandole surrenaliche sono essenziali per la sopravvivenza. Svolgono un ruolo importante nella regolazione adattativa allo stress Nel mantenimento dell equilibrio idroelettrolitico Nel controllo della PA

3 Anatomia funzionale Le ghiandole surrenaliche sono localizzate al di sopra dei reni, misurano 3/5 cm e pesano 1,5-2,5 gr. Nella ghiandola surrenalica si distinguono la corticale di derivazione mesodermica e la midollare di derivazione neurodermica (sottopopolazione della cresta neurale). La corticale (di derivazione mesodermica) sintetizza ti glucocorticoidi, idi mineralcorticoidi idi e androgeni (rappresnta il 90% dell intera ghiandola)

4 La midollare più interna (restante 10%) sintetizza catecolamine (adrenalina e noradrenalina) in risposta allo stimolazione i simpatica diretta. Vascolarizzazione: arterie sovrarenali superiori media e inferiore Drenaggio venoso: la vena di destra nella cava inferiore e per la vena sin nella renale sin

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8 Ormoni della corticale surrenalica La zona glomerulare l contiene abbondante reticolo endoplasmatico liscio ed è l unica fonte del mineralcorticoide aldosterone La zona fascicolata contiene abbondanti gocce lipidiche e produce i glucocorticoidi egli androgeni La zona reticolare si sviluppa dopo la nascita, verso i 3 anni di età, produce glucocorticoidi e androgeni

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10 Chimica e biosintesi La steroidogenesi inizia con la conversione del colesterolo in pregnenolone Il colesterolo viene rilasciato dall azione azione dell enzima colesterolo esterasi, È convertito in pregnenolone dall azione dell enzima enzima di clivaggio della catena laterale citocromo P450 (P450scc)

11 Il colesterolo per divenire substrato per la P450scc deve passare dalla membrana mitocondriale esterna a quella interna Questo passaggio è mediato dalla sterod acute regulatory protein La conversione a pregnenolone è il primo di una serie di passaggi per la sintesi di ormoni steroidei Le cellule l che costituiscono i diverse zone surrenaliche presentano aspetti enzimatici specifici: i quindi ormoni specifici i (glucocorticoidi, mineralcorticoidi o androgeni)

12 Anomalie nella biosintesi degli ormoni steroidei Qualsiasi carenza nella cascata degli eventi enzimatici che portano alla sintesi dei glucocorticoidi, mineralcorticoidi o androgeni porta a una patologia severa che può manifestarsi gìà in utero (deficit congenito di desmolasi) o tardivamente nella vita adulta

13 Le carenze di questi enzimi comportano una alterata sintesi del cortisolo, una mancata inibizione del feedback negativo del rilascio di ormone e una aumentata conversione del colesterolo a pregnenolone

14 A seconda del deficit enzimatico presente si avranno quadri clinici i i differenti: 1) deficit enzimatico di 21 idrossilasi: - ridotto cortisolo e aldosterone, perdita di sodio per deficit di mineralcorticoidi, virilizzazione per eccessiva produzione di androgeni 2) Deficit di 11betaidrossilasi: eccesso di 11deossicortisolo: eccesso di attività mineralcorticoide, ritenzione di acqua e Sali. 3) 11betaidrossisteroidodeidrogenasi i d i tipo 2 inibito da un composto della liquirizia: eccesso di attività mineralcorticoide

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16 Sintesi degli ormoni steroidei La produzione ormonale può essere regolata acutamente o cronicamente La regolazione acuta risulta nella produzione rapida di steroidi in risposta al bisogno immediato e avviene in pochi minuti La regolazione cronica (durante un digiuno prolungato o una malattia cronica) richiede la sintesi degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi per incrementare la capacità di sintesi delle cellule

17 Sintesi e rilascio dei glucocorticoidi Il rilascio i di cortisolo è pulsatile e sotto la stimolazione di ACTH, segue un ritmo circadiano particolarmente sensibile alla luce, al sonno, allo stress e alla malattia. Il rilascio di cortisolo è massimo durante le prime ore del risveglio con un decremento dei livelli progressivo La stimolazione da parte di ACTH è mediata dal legame con la proteina G

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19 Metabolismo dei glucocorticoidi Il cortisolo, lipofilo, nei liquidi biologici si trova prevalentemente in forma coniugata o legato a proteine di trasporto. Prevalentemente è legato alla una alfadueglobulina: transcortina che viene sintetizzata a livello epatico (stimolata dagli estrogeni e ridotta da malattie epatiche) o albumina. Solo 1-10% è libero.

20 Gli ormoni steroidei diffondono facilmente attraverso le membrane cellulari l Alte concentrazioni di ormoni steroidei si trovano nel tessuto adiposo dove è presente la 5alfa reduttasi che converte gli androgeni circolanti in estrogeni Il metabolismo degli steroidi avviene nel fegato è in misura minore nel rene (dove vengono eliminati coniugati)

21 Sintesi e rilascio dei mineralcorticoidi La sintesi e il rilascio di aldosterone sono prevalentemente regolati dall angiotensina II e dal potassio estracellulare, solo in minima parte dall ACTH ACTH. I componenti del sistema renina angiotensina aldosterone rispondono rapidamente alle riduzioni del volume intravascolare e della perfusione renale

22 Metabolismo dei mineralcorticoidi Minimo legame con le proteine plasmatiche Metabolizzato t nel fegato ed escreto con le urine

23 Sintesi e rilascio degli androgeni surrenalici Comprende il DHEA e DHEAS Controllato da ACTH La sintesi del diidrotestosterone e del 17beta estradiolo coinvolge numerosi enzimi Il controllo e la regolazione del rilascio degli steroidi sessuali surrenalici non è totalmente chiaro

24 Effetti cellulari degli ormoni steroidei Gli effetti possono essere distinti in genomici e non genomici Eff tti i i i l Effetti non genomici: non coinvolgono direttamente la trascrizione genica

25 Effetti specifici degli ormoni della corticale surrenalica Glucocorticoidi: idi influenzano il metabolismo intermedio, stimolano la proteolisi e la gluconeogenesi, inibiscono la sintesi delle proteine muscolari e aumentano la mobilizzazione degli acidi grassi. Modulano la risposta immune, aumentano la sintesi delle citochine antiinfiammatorie Nel sistema nervoso centrale modulano la percezione e possono produrre cambiamenti corportamentali

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27 Mineralcorticoidi Gli effetti specifici dell aldosterone consistono nell aumentare la sintesi dei canali del sodio nella membrana apicale, nell aumentare la sintesi e l attività della sodio/potassio atipiasi, nell acidificare le urine e nell alcalinizzazione del plasma. L aldosterone promuove l ipertrofia e la fibrosi cardiaca

28 Malattie da iperproduzione di corticosteroidi L eccesso di glucocorticoidi può essere dovuto a iperproduzione da parte di un tumore surrenalico o a iperstimolazione della sintesi e del rilascio di glucocorticoidi da parte di ACTH prodotto da un tumore ipofisario o da un tumore ectopico

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30 Nella sindrome di Cushing corticotropina- dipendente l aumento cronico di ACTH causa un ingrandimento bilaterale (iperplasia) della corticale surrenalica. La produzione di corticotropina t i può essere anche ectopica (tumore a piccole cellule del polmone) Con il termine malattia di Cushing viene riservato alla sindrome causata dall eccessiva secrezione di corticotropina t i da parte di tumori ipofisari

31 Diagnosi

32 L ipersecrezione di cortisolo viene confermata misurando l escrezione del cortisolo urinario su un periodo di 24h Una valutazione funzionale della responsività del sistema implica la somministrazione di desametasone a basse dosi. In questo test il desametasone viene somministrato per 2 giorni (a dose bassa) o nell arco della notte (quando somministrato ad alte dosi) e la concentrazione di cortisolo nell urina viene e misurata a nelle e 24 h. L effetto e consiste nel sopprimere il rilascio di ACTH e la produzione di cortisolo se l asse HPA funziona

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37 Carenza di glucocorticoidi Addison La carenza di glucocorticoidi può risultare dalla mancanza di stimolazione di ACTH (deficit it secondario) o da alterazioni i surrenaliche (deficit primario) La sommistrazione esogena di analoghi sintetici dei glucocorticoidi sopprime anche il CRH e l ACTH; quindi una sospensione improvvisa i del trattamento tt t si può manifestare come una condizione di insufficienza

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40 Diagnosi Dosaggio ormonale specifico: cortisolo ore 9 e ore 22, dosaggio ACTH Test di stimolo con ACTH Dosaggio QE (iperpotassiemia), i i azotemia, bicarbonati (lieve acidosi) emocromo (eosinofilia) Ad anti surrene Esami strumentali

41 Trattare a la causa Trattamento Terapia sostitutiva con steroidi; nella crisi acuta: tra 2-3 lt di soluzione salina, iniezione intravenosa di desametazone (lunga emivita 12-24H) o idrocortisone (100 mg ogni 6 ore per le prime 24h) Mantenimento con terapia orale Se insufficienza i surrenalica primitiva iti trattare con fludrocortisone (mineralcorticoide)

42 Eccesso di aldosterone L eccessiva produzione di aldosterone può essere classificata come primitiva, secondaria, terziaria o pseudoiperaldostreronismo Iperaldosteronismo primario (Conn) è sostenuto da un adenoma a primario secernente (determina ipertensione e ipokaliemia) Secondario: renina dipendente (ascite)

43 Deficit di aldosterone La carente produzione di aldosterone può essere classificata come primitiva, secondaria o pseudo. Se primitiva risulta dalla distruzione della ghiandola dovuta a infezione, danno o processi autoimmuni, da disordini genetici (leucoadrenodistrofia) Secondario a IR