Corticale (90%); Midollare (10%)

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2 Corticale (90%); Midollare (10%) Corticale: Mineralcorticoidi (aldosterone) Glicoattivi (cortisolo) Ormoni sessuali (Androgeni) Midollare: Catecolamine

3 Compartimenti funzionali della corticale Zona Principale ormone secreto Fattori di controllo Glomerulare Aldosterone Sistema renina-angiotensina Fascicolare Cortisolo ACTH Reticolare Deidroepiandrosterone ACTH

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6 3b-steroidodeidrogenasi (pregnenoloneàprogesterone Citocromo-colesterolo desmolasi (CYP11A) 11b-idrossilasi Aldosterone-sintetasi 17a-idrossilasi 21b-idrossilasi aromatasi

7 Gran parte degli steroidi viene veicolata legata alle proteine. Glucocorticoidi sono legati all 80-90% alla CBG (Corticosteroid Binding Globulin) Aldosterone al 64% all albumina e in parte (17%) alla CBG Gli Androgeni alla SHBG (Sex hormone binding globuline) e all albumina

8 Il fegato è l organo più importante per il metabolismo steroideo, il rene la più importante via escretrice

9 Effetti metabolici dei glucocorticoidi Carboidrati: Ýneo-glucogenesi ÞÝ glicemia ÞÝ insulina ß Captazione periferica del glucosio Lipidi: Ýlipolisi ÞÝ Acidi grassi liberi Proteine: ßsintesi del DNA e RNAÞÝ catabolismo proteico

10 Diagnostica funzionale del corticosurrene Cortisolo libero urinario: valuta la quantità di cortisolo non legato alle proteine riscontrabile nelle urine ed è strettamente correlato con le quote di cortisolo biologicamente attivo (10-100mg nelle 24h) 17-OHCS urinari: in gran parte superato. Valuta cortisolo, cortisone, i loro metaboliti idrossilati in C17 e C21 e con gruppo chetonico in C20 (3-8mg/24h) Cortisolo plasmatico: Attenzione al ritmo circadiano e ai livelli di CBG, che aumentano in gravidanza, diabete ed ipertiroidismo ACTH: (10-90pg/ml)

11 Prove di stimolo 1. Test di stimolo con ACTH: 1. Test di stimolo con ACTH: evidenzia la riserva funzionale del surrene. La somministrazione di ACTH sintetico (10mg e.v.) induce nel normale un picco di cortisolo entro 30-60min (valori di cortisolo superiori a 18mg/ml). La mancata risposta depone per un danno surrenalico (Addison)

12 2. Test di stimolo con CRH: valuta la risposta ipofisaria e periferica in ACTH (picco>20 pg/ml) e cortisolo (picco> 18mg/ml) dopo somministrazione e.v. di CRH (1 mg/kg) su prelievi ematici da 30 a +120 min ogni 30 min. Una mancata risposta è indice di danno ipofisario; una risposta significativa può evidenziare un danno ipotalamico

13 3. Test dell ipoglicemia insulinica (ITT): La somministrazione di insulina pronta in bolo rapido (0,05-0,1 U/Kg e.v.) induce una condizione di ipoglicemia che rappresenta lo stimolo più specifico dell ACTH e quindi del cortisolo (prelievi da 30 a min ogni 30 min). La risposta è assente nella sindrome di Cushing; una normale risposta dimostra l integrità dell asse.

14 4. Test con Metopirone: il metopirone blocca la 11-idrossilasi e quindi blocca la sintesi del cortisolo. Se l asse ipotalamo-ipofisi-corteccia è integro, l ACTH aumenta, incrementando i precursori ormonali prima del blocco (11-desossicortisolo), che vengono dosati nelle urine come 11 desossicoticoidi. Il test distingue il morbo di Cushing dall ipercorticosurrenalismo primitivo o da ACTH ectopico

15 Test di soppressione 1.Test di Nugent: inibizione rapida con Dosametasone. Dopo la valutazione del cortisolo di base al mattino si somministra alle 23 la dose di un mg di desametasone e si controlla la cortisolemia basale del mattino successivo. Nel normale i valori son inferiori a 5mg/dl. Valori superiori a 10 depongono per sindrome di Cushing 2. Test di Liddle a bassa dose: Inibizione con basse dosi di Desametasone. La somministrazione di desametasone (0,5mg ogni 6 ore per 2 giorni) provoca nel normale una netta riduzione del cortisolo urinario (<20mg/die) e plasmatico (<5m/dl) e degli stessi 11-idrossicorticoidi. Una mancata inibizione dimostra uno stato di ipercortisolismo. Si adopera negli obesi quando il test rapido è risultato dubbio. 3. Test di Liddle ad alte dosi: 2 mg di desametasone ogni 6 ore per due giorni, si dosa il cortisolo urinario che nel normale e nel morbo di Cushing si riduce oltre il 50% dei valori di base. La soppressione non è significativa in caso di ACTH ectopico o ipercoricosurrenalismo primitivo

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17 Mineralcorticoidi Attività reninica plasmatica (PRA) Aldosterone Sodiemia e potassiemia Androgeni DEA Solfato testosterone

18 IPOCORTICOSURRENALISMO

19 Ipocorticosurrenalismo Primario (morbo di ADDISON) Secondario Terziario Etiologia del morbo di ADDISON Adrenalite autoimmune (80%) Tbc (19%) Altre cause (1%) Etiologia dell ipocorticosurrenalismo secondario e terziario Terapia prolungata con corticosteroidi Tumori ipofisari ed ipotalamici Interventi su ipofisi ed ipotalamo Terapia radiante Apoplessia ipofisaria Ipofisite linfocitica autoimmune Deficit idiopatico isolato di ACTH Tbc, sarcoidosi, istoplasmosi, istiocitosi della regione ipotalamo-ipofisaria Emocromatosi, amiloidosi

20 Manifestazioni cliniche ed umorali dell ipocorticosurrenalismo cronico Primitivo, secondario, terziario Astenia e adinamia Anoressia Dimagramento Ipotensione arteriosa Desiderio di cibi salati Ipoglicemia Iperazotemia Primitivo Melanodermia Iperpotassiemia e iperpotassiuria Iposodiemia e ipersodiuria 100% 100% 100% 90% 20% 95%

21 Etiologia dell insufficienza corticosurrenalica acuta Emorragia surrenalica Sepsi Disordini della coagulazione Terapia anticoagulante Necrosi ipofisaria postpartum Emorragia in adenoma ipofisario Trauma cranico con lesione del peduncolo ipofisario Surrenectomia bilaterale Ipofisectomia

22 Manifestazioni cliniche dell ipocorticosurrenalismo acuto Shock e collasso cardiocircolatorio Prostrazione intensa Dolori addominali Iperpiressia Tachicardia Nausea e vomito Confusione mentale Cianosi 80% 95% 75% 60% 30% 50% 40% 30%

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24 IPERCORTICOSURRENALISMO Classificazione della sindrome di Cushing Sindrome di Cushing ACTH-dipendente Morbo di Cushing (ipersecrezione ACTH) Sindrome da ACTH ectopico Sindrome da CRH ectopico Sindrome di Cushing ACTH-indipendente Adenoma surrenalico Carcinoma surrenalico Iperplasia surrenalica micronodulare Iperplasia surrenalica macronodulare 68% 12% <1% 10% 8% 1% <1%

25 Quadro clinico della sindrome di Cushing Obesità centripeta Pletora facciale (facies lunare) Ridotta crescita lineare (nel bambino) Oligo-amenorrea Irsutismo Ipertensione Ridotta tolleranza glicidica Impotenza Osteopenia con fratture Debolezza muscolare Strie rubre Edema periferico Acne, cute grassa Facilità alle ecchimosi Disturbi psichici (depressione, euforia) Polidipsia, poliuria Insufficienza cardiaco-congestizia Calcoli renali Cefalea Melanodermia 94% 84% 80% 76% 73% 72% 67% 67% 59% 58% 57% 56% 53% 53% 48% 34% 22% 16% 14% 6%

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