S. Di Cushing L IPERCORTICOSURRENALISMO CRONICO

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1 L IPERCORTICOSURRENALISMO CRONICO S. Di Cushing Prof. M. Mannelli, Dr. G. Parenti Dip. Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche Mario Serio Unità di Endocrinologia

2 SINDROME DI CUSHING Quadro clinico sostenuto da un eccesso cronico di glicocorticoidi Da un punto di vista eziologico distinguiamo: FORME ACTH-DIPENDENTI M. di Cushing (adenoma ipofisario ACTH-secernente) 70% Secrezione ectopica di ACTH e/o CRF 15% Terapia con ACTH (rara) FORME ACTH-INDIPENDENTI Tumori surrenalici (adenomi o carcinomi) 20% Displasia surrenalica micronodulare (rara) Terapia steroidea (la causa più frequente) Iperplasia surrenalica nodulare

3 FORME ACTH-DIPENDENTI (1) MORBO DI CUSHING: Incidenza 2,5-6 casi per milione di abitanti Predilige il sesso femminile (F:M 8:1) Legato alla presenza di adenomi ipofisari ACTH- secernenti Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizza per: - globale della produzione di ACTH e cortisolo con perdita del ritmo circadiano (soprattutto del calo produttivo serale-notturno) -ridotta sensibilità delle cell. corticotrope all azione inibente del cortisolo (mancata soppressione di ACTH/cortisolo con basse dosi di Dxm, ma soppressione con alte dosi) - può essere presente risposta dell asse al CRF esogeno e al DDAVP - Mancata risposta dell asse all ipoglicemia insulinica - C è spesso ipersecrezione di androgeni surrenalici

4 FORME ACTH-DIPENDENTI (2) SECREZIONE ECTOPICA DI ACTH e/o CRF Prevale nel sesso maschile ed in età compresa tra aa È sostenuta da neoplasia che producono ectopicamente tali ormoni: -microcitomi polmonari (i più frequenti) -carcinomi cellule insulari pancretiche -carcinoidi (polmone, intestino, pancreas, ovaio) -carcinomi midollari della tiroide -feocromocitomi Da un punto di vista fisiopatologico: -secrezione di ACTH/cortisolo più spiccata rispetto al M. di Cushing -mancata soppressione anche con alti dosi di Dxm -non risposta dell asse al CRF esogeno o al DDAVP -secrezione di androgeni surrenalici più spiccata rispetto al M. di Cushing

5 DISPLASIA SURRENALICA MICRONODULARE Entità rara che si caratterizza per la presenza di gh. surrenali normali con elevata concentrazione di lipofuscine. Spesso è una componente del complesso di Carney (ipersecrezione ipofisaria di GH, o PRL, mixomi, schwannomi; legata a mutazione attivante della subunità regolatoria 1α della PKA) FORME ACTH-INDIPENDENTI (1) TUMORI SURRENALICI Può trattarsi di adenomi (più frequentemente) o carcinomi cortisolosecernenti Prediligono il sesso femminile (F:M 5:1) Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizzano per: -elevati livelli di cortisolo (pl. ed ur.) con livelli indosabili di ACTH -mancata risposta ai test funzionali dinamici (Dxm, CRF, etc) -androgeni surrenalici di solito inferiori alla norma negli adenomi, (bassi valori di DHEAS), ma spesso elevati nel caso di carcinomi

6 IPERPLASIA SURRENALICA MACRONODULARE Con tale termine ci si riferisce ad un entità patologica non ben inquadrabile in quanto nel suo contesto si possono evidenziare sia forme ACTH- dipendenti che altro non sono se non l evoluzione del surrene verso un quadro di autonomia funzionale, sia forme ACTHindipendenti che nella stragrande maggioranza dei casi rientrano nei quadri di Cushing da recettori illegittimi (recettori per GIP,CA, 5HT, LH, etc)

7 Per comprendere la clinica del Cushing occorre ricordare le azioni biologiche del cortsolo

8 La Sindrome di Cushing Obesità tronculare, gibbo di bufalo Faccia a luna piena Ipertensione arteriosa Intolleranza glicidica, diabete Irsutismo, acne Disfunzioni sessuali: Amenorrea Impotenza Osteoporosi, Rachialgie Calcolosi renale Astenia muscolare Strie purpuree Fragilità vasale, ecchimosi Alterazioni psichiche Scompenso cardiaco

9 Il quadro clinico della S. Cushing è caratterizzato da una estrema variabilità. I segni ed i sintomi sono di entità variabile e variamente associati fra di loro. Tale variabilità dipende: Dall entità dell ipercortisolismo Dalla durata dell ipercortisolismo Dalla sensibilità individuale al cortisolo Dalle secrezioni steroidee associate

10 S. Cushing Obesità tronculare

11 S. Cushing: obesità tronculare

12 S. Cushing: addome pendulo

13 S. Cushing: addome pendulo

14 S. Cushing Obesità

15 S. Cushing: obesità tronculare (modesta, ma..)

16 S. Cushing: obesità tronculare. Stessa paziente guarita

17 S. Cushing: obesità tronculare (prima)

18 S. Cushing: obesità tronculare. Stessa paziente guarita

19 S. Cushing: obesità tronculare (prima)

20 S. Cushing: obesità tronculare. Stessa paziente guarita

21 S. Cushing: Gibbo di bufalo

22 S. Cushing: Faccia a luna piena

23 M. Cushing: Faccia a luna piena

24 M. Cushing: Faccia a luna piena

25 M. Cushing: Faccia a luna piena

26 M. Cushing: Faccia a luna piena

27 S. Cushing: Faccia a luna piena (durante)

28 S. Cushing: stessa paziente prima della malattia

29 S. Cushing: irsutismo

30 S. Cushing: irsutismo (specie volto)

31 S. Cushing: irsutismo (specie volto)

32 S. Cushing: irsutismo. Stessa paziente dopo la cura

33 S. Cushing: ipotrofia muscolare

34 S. Cushing: ipotrofia muscolare degli arti

35 S. Cushing: ipotrofia muscolare

36 Cushing: strie rubre

37 Cushing: strie rubre

38 M. Cushing: strie rubre

39 Cushing: strie rubre

40 Cushing: strie rubre

41 Cushing: strie atrofiche

42 Cushing: strie atrofiche

43 Cushing Fragilità vasale ecchimosi

44 Cushing Fragilità vasale ecchimosi

45 SINDROME DI CUSHING: CLINICA (1) Obesità centripeta: con tipica localizzazione a livello del volto ( facies a luna piena ), della zona sovraclaveare e dorso-cervicale ( gibbo di bufalo ), del tronco e dell addome Astenia, debolezza muscolare e precoce esauribilità muscolare: particolarmente interessata la muscolatura prox degli arti che appaiono tipicamente ipotrofici, rispetto al tronco Pletora facciale Strie rubrae: sull addome, fianchi, radice cosce, ascelle (legate all atrofia dell epidermide e all assottigliamento del connettivo sottostante) Iperpigmentazione cutanea (nelle forme ACTH-dip, in particolare nelle sindromi da ACTH ectopico) Alterazioni del metabolismo glicidico: IGT DM Ipertensione con ipopotassiemia Osteoporosi Nefrolitiasi da ipercalciuria

46 SINDROME DI CUSHING: CLINICA (1) Irsutismo, acne, seborrea ed alterazioni della funzione mestruale Riduzioni della vis Facilità all ecchimosi: in rapporto alla fragilità vascolare. Tuttavia è bene ricordare come il Cushing sia una sindrome trombofilica (in rapporto all di PAI-1, del fattore di Von Willebrand e all eritrocitosi) Disturbi del sonno Modificazioni psicologiche: si può passare da quadri depressivi a quadri maniacali

47 SINDROME DI CUSHING: DIAGNOSI (1) TEST DI SCREENING: Cortisolo libero urinario: eseguire almeno tre raccolte delle urine, data la possibilità di trovare in un 10% di soggetti affetti da Cushing, un valore normale di CLU Soppressione con Dxm 1 mg per os overnight: con dosaggio il mattino seguente di ACTH e cortisolo TEST DI CONFERMA: Ripetere CLU Eseguire ritmo del cortisolo plasmatico/salivare (8-24) Soppressione con Dxm 2 mg per 2 gg (test di Liddle) TEST DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE ACTH Soppressione con Dxm 8 mg per 2gg CRF test e/o DDAVP test

48 SINDROME DI CUSHING: DIAGNOSI (2) INDAGINI DI LOCALIZZAZIONE 1) Quando l ACTH è dosabile: -RMN sella con mdc (nel sospetto di M. di Cushing) -TC torace/addome nel sospetto di S. da ACTH ectopico -(Octreoscan) -Cateterismo dei seni petrosi (nel sospetto di M. di Cushing, ma con RMN sella negativa): si va alla ricerca di un gradiente centroperiferia 2) Quando l ACTH è indosabile -TC/RMN addome - Octreoscan

49 Cateterismo dei seni petrosi

50 SINDROME DI CUSHING: TERAPIA (1) CHIRURGICA -ipofisaria (transfenoidale o transcranica) -surrenalica (laparoscopia o a cielo aperto) -in sede di secrezione ectopica di ACTH e/o CRF RADIOTERAPICA -esclusiva: in alternativa alla chirurgia ipofisaria nei casi inoperabili -post-operatoria: in residuo dopo chirurgia o nelle forme invasive -trattamento recidive ipofisarie Tre opzioni terapeutiche: RT conformazionale con fasci esterni Curieterapia RT stereotassica

51 SINDROME DI CUSHING: TERAPIA (2) TERAPIA MEDICA: -in attesa o in preparazione alla chirurgia -come terapia adiuvante allorchè chirurgia o RT non efficaci -nei casi inoperabili -nei casi a patogenesi indefinita Tra i farmaci a disposizione abbiamo: A) Farmaci atti a la secrezione ormonale o ad attenuarne le manifestazioni cliniche: -inibitori enzimatici della steroidogenesi (Ketoconazolo) -antagonisti recettoriali steroidei (antiandrogeni ciproterone, antimineralcort. spironolat., anticortisolici mifepristone) B) Farmaci citostatici (solo per carcinomi surrenalici): -Mitotane e chemioterapici vari C) Analoghi della somatostatina ad azione prolungata (nelle forme ectopiche)