Il surrene. La corteccia surrenalica La corteccia surrenalica è costituita da tre strati distinti. La corteccia surrenalica.

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1 Il surrene Il surrene è un organo pari retroperitoneale situato sul polo superiore di ciascun rene fra l undicesima vertebra toracica e la prima vertebra lombare La GHIANDOLA SURRENALICA è costituita da due parti anatomicamente ed embriologicamente distinte: Corticale Midollare Ciascuna ghiandola pesa 3-5 g, è lunga 5 cm, larga 2,5 cm con uno spessore di 0,6 cm La corteccia surrenalica La corteccia surrenalica è costituita da tre strati distinti Corteccia surrenale zona glomerulare aldosterone zona fasciculata cortisolo zona reticulare androgeni (20%) Zona glomerulare, più esterna, deputata esclusivamente alla produzione di aldosterone Zona fascicolata, intermedia, costituita da colonne di cellule ricche di lipidi, produce cortisolo ed androgeni ed è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisario tramite l ACTH (80%) Zona reticolare, più interna, produce steroidi sessuali Il corticosurrene La ghiandola surrenalica secerne oltre 50 tipi di ormoni differenti per struttura chimica e attività funzionale E un organo vitale in quanto deputata alla produzione di Glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone) fondamentali per la sua azione anti-infiammatoria e immunosoppressiva - metabolismo glucidico e proteico Produce inoltre Mineralcorticoidi (aldosterone) e altri ormoni mineraloattivi deputati al controllo della pressione arteriosa e dei livelli sierici di elettroliti (sodio e potassio) - omeostasi del Na+ e del K+ e controllo del volume dei fluidi extracellulari Infine secerne ormoni con azione androgenica (Steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni) - determinazione e mantenimento dei caratteri sessuali secondari La corteccia surrenalica La struttura chimica generale degli ormoni corticosurrenalici è quella steroidea simile a quella del colesterolo La sintesi degli ormoni corticosurrenalici avviene a partire dal colesterolo Gli ormoni steroidei sono liposolubili ( si sciolgono nei grassi ), si trovano in circolo legati a proteine plasmatiche che ne consentono il trasporto e ne costituiscono un mezzo di stoccaggio

2 La struttura chimica degli steroidi deriva dal ciclopentanoperidrofenantrene formato da 3 anelli a 6 atomi di carbonio e 1 a 5 atomi di carbonio: gli steroidi surrenalici sono formati da 19 atomi di C (C19: nucleo dell androstano), prevalentemente gli androgeni e da 21 atomi di carbonio (C21: nucleo del pregnano) prevalentemente il progesterone, i gluco- ed i mineral-corticoidi; il nucleo dell estrano (C18) raggruppa gli estrogeni prodotti soltanto dall ovaio Sintesi ormoni corticosurrenalici Azione mineralattiva Azione glucoattiva, anti infiammatoria, immunosoppressiva Azione androgenica Asse ipotalamo-ipofisi-surrene Regolazione della sintesi ormonale Secrezione dei Glucocorticoidi (cortisolo e androgeni) Stimolata da ACTH nella zona fasciculata La secrezione degli androgeni nella zona reticularis è co-stimolata dall ACTH Ipotalamo CRH Ipofisi Ormone adrenocorticotropo (ACTH) surrene CORTISOLO e ANDROGENI Ritmo circadiano della secrezione di cortisolo Ondata principale notturna (prima del risveglio): viene secreto il 50% del cortisolo giornaliero totale 7-13 scariche (episodi secretori) nel corso della giornata Sonno Fattori che influenzano la secrezione di ACTH Cortisolo (nmoli l -1 ) Ora del giorno Bioritmo giornaliero Feedback retroattivi Stress ed altri fattori corticali e ipotalamici Pulsatilità

3 Fattori che influenzano la secrezione di cortisolo Tipi di stress che inducono secrezione di cortisolo: Stress fisici Ipoglicemia Traumi (fratture, ustioni, operazioni chirurgiche, parto) Esposizioni al freddo Infezioni Esercizio pesante Stress psicologici Ansia acuta (anticipazioni di situazioni pesanti: operazioni chirurgiche, parto, esami universitari, voli aerei, situazioni nuove) Ansia cronica Azioni dei glucocorticoidi Fortemente anti-infiammatorio Fortemente immunosoppressivo Necessario per la maturazione del feto Glicemia Lipolisi catabolismo del muscolo e del connettivo Inibisce la formazione delle ossa Mantiene il tono vasale CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA - a livello della muscolatura liscia vasale aumenta la sensibilità agli agenti vasopressori (catecolamine e angiotensina II) diminuisce la dilatazione NO-mediata - stimola la sintesi di angiotensinogeno - a livello renale grazie all azione della 11ß-HSD tipo2 aumenta la ritenzione di sodio e la perdita di potassio - a livello osseo stimola l attività osteoclastica inibisce l attività osteoblastica - inibisce l assorbimento intestinale di calcio - aumenta l escrezione renale di calcio - aumenta la portata cardiaca ipertrofia cardiaca ipertensione arteriosa ipercalciuria osteoporosi Metabolici Immunologici Generali Generali Principali effetti metabolici di gluco- e mineral-corticoidi Glucocorticoidi - lipolisi, glicogenolisi,gluconeogenesi - utilizzazione periferica del glucosio - risposta linfociti B e T - mediatori umorali immunità - omeostasi fluidi ed elettroliti - comportamento ed attività neuropsichiche -(cognitive, umorali,ecc) Mineralcorticoidi - omeostasi idrosalina extra ed intra-cellulare Azioni dell aldosterone dell assorbimento del sodio a livello del tubulo renale con aumento della sodiemia e del volume di sangue circolante dell eliminazione di potassio a livello tubulare renale

4 Azioni degli androgeni Androgeni surrenalici e loro azioni Androgeni surrenalici (deidroepiandrosterone DHEA, DHEA-S e androstenedione) hanno debole attività androgenica Ipercortisolismo endogeno ACTHdipendente ed ACTH-indipendente ACTH-dipendente Convertiti in testosterone nei tessuti periferici Mantengono la distribuzione pilifera femminile e contribuiscono all eritropoiesi; risorsa di estrogeni in menopausa X X X X Funzioni biologiche ancora incerte. Nei maschi, I testicoli rappresentano la principale fonte di androgeni ACTH-indipendente FORME ACTH-DIPENDENTI M. di Cushing (adenoma ipofisario ACTHsecernente) 70% Secrezione ectopica di ACTH e/o CRF 15% Terapia con ACTH (rara) FORME ACTH-INDIPENDENTI Tumori surrenalici (adenomi o carcinomi) 20% Displasia surrenalica micronodulare (rara) Terapia steroidea (la causa più frequente) Iperplasia surrenalica nodulareda un punto di vista eziologico distinguiamo: FORME ACTH-DIPENDENTI MORBO DI CUSHING: Incidenza 2,5-6 casi per milione di abitanti Predilige il sesso femminile (F:M 8:1) Legato alla presenza di adenomi ipofisari ACTH- secernenti Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizza per: - globale della produzione di ACTH e cortisolo con perdita del ritmo circadiano (soprattutto del calo produttivo seralenotturno) -ridotta sensibilità delle cell. corticotrope all azione inibente del cortisolo (mancata soppressione di ACTH/cortisolo con basse dosi) di Dxm, ma soppressione con alte dosi) -può essere presente risposta dell asse al CRF esogeno e al DDAVP -Mancata risposta dell asse all ipoglicemia insulinica -C è spesso ipersecrezione di androgeni surrenalici FORME ACTH-DIPENDENTI SECREZIONE ECTOPICA DI ACTH e/o CRF Prevale nel sesso maschile ed in età compresa tra aa È sostenuta da neoplasia che producono ectopicamente tali ormoni: -microcitomi polmonari (i più frequenti) -carcinomi cellule insulari pancretiche -carcinoidi (polmone, intestino, pancreas, ovaio) -carcinomi midollari della tiroide -feocromocitomi Da un punto di vista fisiopatologico: -secrezione di ACTH/cortisolo più spiccata rispetto al M. di Cushing -mancata soppressione anche con alti dosi di Dxm -non risposta dell asse al CRF esogeno o al DDAVP -secrezione di androgeni surrenalici più spiccata rispetto al M. di Cushing FORME ACTH-INDIPENDENTI TUMORI SURRENALICI Può trattarsi di adenomi (più frequentemente) o carcinomi cortisolosecernenti Prediligono il sesso femminile (F:M 5:1) Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizzano per: -elevati livelli di cortisolo (pl. ed ur.) con livelli indosabili di ACTH -mancata risposta ai test funzionali dinamici (Dxm, CRF, etc) -androgeni surrenalici di solito inferiori alla norma negli adenomi, (bassi valori di DHEAS), ma spesso elevati nel caso di carcinomi DISPLASIA SURRENALICA MICRONODULARE Entità rara che si caratterizza per la presenza di gh. surrenali normali con elevata concentrazione di lipofuscine. Spesso è una componente del complesso di Carney (ipersecrezione ipofisaria di GH, o PRL, mixomi, schwannomi; legata a mutazione attivante del recettore A1 della PKA)

5 IPERPLASIA SURRENALICA MACRONODULARE Con tale termine ci si riferisce ad un entità patologica non ben inquadrabile in quanto nel suo contesto si possono evidenziare sia forme ACTH- dipendenti che altro non sono se non l evoluzione del surrene verso un quadro di autonomia funzionale, sia forme ACTHindipendenti che nella stragrande maggioranza dei casi rientrano nei quadri di Cushing da recettori illegittimi (recettori per GIP,CA, 5HT, LH, etc) Quadro clinico sostenuto da un eccesso cronico di glicocorticoidi Primitivo ACTH Sindrome di Cushing Secondario ACTH Ectopico CRH Cortisolo Cortisolo Manifestazione clinica secondaria ad eccesso di cortisolo!!!! 15% da tumore primitivo della ghiandola surrenalica 65% da adenoma ipofisario con conseguente secrezione di ACTH 12% da secrezione ectopica di ACTH o CRH Le forme iatrogene sono in assoluto le più frequenti (assunzione di cortisonici ) Sindrome di Cushing Il quadro clinico della S. Cushing è caratterizzato da una estrema variabilità I segni ed i sintomi sono di entità variabile e variamente associati fra di loro Tale variabilità dipende: Dall entità dell ipercortisolismo Dalla durata dell ipercortisolismo Dalla sensibilità individuale al cortisolo Dalle secrezioni steroidee associate Ha una frequenza di 8-10 casi per milione ed è più frequente nelle donne che negli uomini Tale frequenza si riferisce ai casi conclamati, ma è attualmente opinione comune che sia fondamentale sospettare un ipercortisolismo prima che i caratteristici segni e sintomi divengano evidenti SINDROME DI CUSHING: CLINICA Obesità centripeta: con tipica localizzazione a livello del volto ( facies a luna piena ), della zona sovraclaveare e dorso-cervicale ( gibbo di bufalo ), del tronco e dell addome Astenia, debolezza muscolare e precoce esauribilità muscolare: particolarmente interessata la muscolatura prox degli arti che appaiono tipicamente ipotrofici, rispetto al tronco Pletora facciale Strie rubrae: sull addome, fianchi, radice cosce, ascelle (legate all atrofia dell epidermide e all assottigliamento del connettivo sottostante) Iperpigmentazione cutanea (nelle forme ACTH-dip, in particolare nelle sindromi da ACTH ectopico) Alterazioni del metabolismo glicidico: IGT DM Ipertensione con ipopotassiemia Osteoporosi Nefrolitiasi da ipercalciuria

6 SINDROME DI CUSHING: CLINICA Irsutismo, acne, seborrea ed alterazioni della funzione mestruale Riduzioni della vis Facilità all ecchimosi: in rapporto alla fragilità vascolare. Tuttavia è bene ricordare come il Cushing sia una sindrome trombofilica (in rapporto all di PAI-1, del fattore di Von Willebrand e all eritrocitosi) Disturbi del sonno Modificazioni psicologiche: si può passare da quadri depressivi a quadri maniacali assottigliamento dei capelli guance rosse gibbo di bufalo infarcimento fosse sopraclavicolari iperpigmentazione ipotrofia muscolare cute sottile acne facies lunare ipertensione aumento dei peli terminali incremento ponderale obesità centripeta strie rubre ipogonadismo ecchimosi Lenta guarigione delle ferite Segni e Sintomi CORTISOLO Frequenza % Obesità tronculare 90 Facies lunare 88 Ipertensione arteriosa 80 Irsutismo 80 Ipogonadismo (amenorrea, impotenza) 75 Osteoporosi 65 Astenia 65 Ridotta tolleranza ai carboidrati 65 Strie purpuree 60 Fragilità vasale 60 Acne 55 Rachialgie 50 Alterazioni psichiche 45 Scompenso di circolo 22 Iperpigmentazione ( solo nelle forme ACTH-dipendenti) 6 Obesità tronculare Strie rubre Sindrome di Cushing: strie rubre

7 S. Cushing: Gibbo di bufalo S. Cushing: ipotrofia muscolare DIAGNOSI 1. Definire l entità dell ipercortisolemia e valutare i livelli di ACTH FCU Cortisolo, ACTH Fragilità vasale ecchimosi 2. Valutare la conservazione del bioritmo 3. Valutare la capacità del desametazone di sopprimere la sintesi del cortisolo 4. Valutare l integrità di secrezione dell ACTH 5. Esaminare la morfologia dell ipofisi e del surrene 6. Valutare eventuali risposte abnormi dell ACTH : a stimoli non specifici, ad agenti dopaminergici, ecc. ACTH,cortisolo Test soppressione con desametazone (1-2-8 mg) Test CRF Rx, TC,RMN Laboratorio Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore 16) ACTH = senza ritmo;basso nelle forme primitive (surrene) elevato nelle forme secondarie (ipofisi) terziarie (ipotalamo) ed ectopiche Cortisolo= elevato Cortisolo libero urinario (CLU) = elevato Potassiemia bassa; Sodiemia= n o elevata Test dinamici per la diagnosi di sede Imaging Ecografia surrenalica TC o RM Addome RMN ipofisi TC Torace

8 Simple obesity Differential diagnosis General obesity, long history, over nourished Narrow and short striae Urinary free cortisol can be suppressed by screening ( overnight ) test and/or low-dose DX suppression test Normal diurnal rhythm, almost normal plasma cortisol Type 2 DM Normal plasma cortisol and rhythm Once blood glucose controlled, urinary free cortisol turns to normal Alcoholic Cushingnoid Syndrome No drinking for one week, plasma cortisol and urinary free cortisol become normal Depression Lack of clinical manifestation of Cushing s Syndrome SINDROME DI CUSHING: DIAGNOSI TEST DI SCREENING: Cortisolo libero urinario: eseguire almeno tre raccolte delle urine, data la possibilità di trovare in un 10% di soggetti affetti da Cushing, un valore normale di CLU Soppressione con Dxm 1 mg per os overnight: con dosaggio il mattino seguente di ACTH e cortisolo TEST DI CONFERMA: Ripetere CLU Eseguire ritmo del cortisolo plasmatico/salivare (8-24) Soppressione con Dxm 2 mg per 2 gg (test di Liddle) TEST DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE ACTH Soppressione con Dxm 8 mg per 2gg CRF test e/o DDAVP test Test di soppressione nella S. di Cushing Test di soppressione rapida con desametasone (Test di Nugent) Valutazione del cortisolo plasmatico basale Somministrazione ore di 1 mg di desametasone Rivalutazione del cortisolo plasmatico del mattino successivo Test di soppressione con desametasone 1 mg Corretta inibizione del cortisolo: nmol/l (= 5 mcg/dl) - 40 nmol/l (=1.5 mcg/dl) Risposta normale: cortisolo soppresso (valori < a 5 μg/dl dopo soppressione. Sindrome di Cushing: Cortisolo non soppresso (valori generalmente > a 10 μg/dl. Test di soppressione nella S. di Cushing Test di soppressione con desametasone a basse dosi (Test di Liddle basse dosi) Valutazione del cortisolo plasmatico basale Somministrazione di 0.5 mg di desametasoneo ogni 6 ore per 2 gg Rivalutazione del cortisolo plasmatico basale dopo il test. Da utilizzare nel caso di risultati dubbi del test rapido Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (Test di Liddle ad alte dosi) Valutazione della cortisoluria delle 24 ore Somministrazione di 2 mg di desametasone ogni 6 ore per 2 gg

9 Test di soppressione nella S. di Cushing Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (Test di Liddle ad alte dosi) Normale Algoritmo diagnostico Sospetto Cushing: FCU, test Desametazone 1 mg No soppressione Rivalutazione della cortisoluria delle 24 ore dopo il test. Soppressione del 50% nel normale e nella malattia di Cushing. Soppressione non significativa nella S. ACTH ectopico e nel Cushing surrenalico No cushing Test Desametasone basse dosi, bioritmo cortisolo/acth No soppressione, ACTH soppresso No soppressione, ACTH non soppresso CUSHING ACTH indip CUSHING ACTH dip Test Desametasone alte dosi No soppressione No soppressione CRH test TC surrene Soppressione No soppressione TUMORE SURRENALICO CUSHING IPOFISARIO ACTH ECTOPICO INDAGINI DI LOCALIZZAZIONE 1) Quando l ACTH è dosabile: -RMN sella con mdc (nel sospetto di M. di Cushing) -TC torace/addome nel sospetto di S. da ACTH ectopico -Octreoscan -Cateterismo dei seni petrosi (nel sospetto di M. di Cushing, ma con RMN sella negativa): si va alla ricerca di un gradiente centroperiferia 2) Quando l ACTH è indosabile -TC/RMN addome + eventuale scintigrafia surrenalica con I-colesterolo TC: Ghiandole normali TERAPIA Malattia di Cushing (ipofisi) Chirurgica: Ipofisectomia transfenoidale Medica: ciproeptadina, bromocriptina, ketoconazolo TC: adenoma del surrene destro. Surrene sinistro normale. Radiante: convenzionale o con particelle pesanti

10 TERAPIA CHIRURGICA -ipofisaria (transfenoidale o transcranica) -surrenalica (laparoscopia o a cielo aperto) -in sede di secrezione ectopica di ACTH e/o CRF RADIOTERAPICA -esclusiva: in alternativa alla chirurgia ipofisaria nei casi inopera -post-operatoria: in residuo dopo chirurgia o nelle forme invasive -trattamento recidive ipofisarie Tre opzioni terapeutiche: RT conformazionale con fasci esterni RT stereotassica Curieterapia TERAPIA MEDICA: -in attesa o in preparazione alla chirurgia -come terapia adiuvante allorchè chirurgia o RT non efficaci -nei casi inoperabili -nei casi a patogenesi indefinita Tra i farmaci a disposizione abbiamo: A) Farmaci atti a ridurre la secrezione ormonale o ad attenuarne le manifestazioni cliniche: -inibitori enzimatici della steroidogenesi (Ketoconazolo) -antagonisti recettoriali steroidei (antiandrogeni ciproterone, antimineralcort. spironolat., anticortisolici mifepristone) B) Farmaci citostatici (solo per carcinomi surrenalici): -Mitotane e chemioterapici vari C) Analoghi della somatostatina ad azione prolungata (nelle forme ectopiche) Terapia della malattia di Cushing (adenoma ipofisario ACTH - secernente) Chirurgia transfenoidale Non curati 20-30% Curati 70-80% (Recidiva 10-30%) Radioterapia Non curati 20% Curati 80 % Surrenalectomia totale bilaterale