100 Riferimento Donor Acceptor. Concentrazione (%) Tempo (min)

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1 0 100 Riferimento Donor Acceptor 95 Concentrazione (%) Tempo (min)

2 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SALERNO Facoltà di Ingegneria Dipartimento di Ingegneria Industriale Corso di Laurea in Ingegneria Chimica Simulazione in vitro del rilascio e dell assorbimento di Diclofenac nel tratto gastrointestinale Tesi in Principi di Ingegneria Chimica Relatore: Prof. Ing. G. Lamberti Candidato: Marco Iannone matricola Correlatrice: Ing. S. Cascone Anno Accademico 2014/2015

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4 La portata di un condotto è il volume liquido che passa in una sua sezione nell'unità di tempo: e si ottiene moltiplicando la sezione perpendicolare per la velocità che avrai del liquido. A regime permanente la portata è costante attraverso una sezione del condotto. Atomi dell'idrogeno campi elettrici ioni-isofoto radio litio-atomico gas magnetico. Ti sei mai chiesto quale funzione hai? Franco Battiato, Pollution Pollution (1972)

5 Questo testo è stato stampato in proprio, in Time New Roman La data prevista per la discussione della tesi è il Fisciano,

6 Sommario Sommario... I Indice delle figure... III Indice delle tabelle... V Abstract... VII Introduzione Anatomia del tratto gastrointestinale Stomaco Intestino Dissoluzione ed assorbimento Stato dell arte Apparati USP Obiettivi 11 Materiali e metodi Materiali Diclofenac Sodico Mezzi di dissoluzione Membrana Apparecchiature Metodi Metodi di dissoluzione 17 [I]

7 Pag. II Rilascio ed assorbimento di Diclofenac Marco Iannone Apparecchiatura simulante il tratto gastrointestinale Metodi analitici 19 Risultati e discussione Progettazione e testing Diclofenac sodico Diclofenac sodico puro, V = 5 ml/min Diclofenac sodico puro, V = 10 ml/min Diclofenac sodico puro, V = 15 ml/min Sistema farmaceutico Diclofenac DOC 100mg Rilascio mediante procedura convenzionale Rilascio nel dispositivo in vitro simulante lo scambio di materia Modellazione matematica Modello matematico risolto per il sistema farmaceutico Diclofenac DOC 100 mg 35 Conclusioni Conclusioni 42 Bibliografia... 45

8 Sommario e indici. Pag. III Indice delle figure Figura 1. Sezione stomaco Figura 2. Piccolo e grande intestino... 4 Figura 3. Dispositivo USP Figura 4. Dispositivo USP Figura 5. Dispositivo USP Figura 6. Dispositivo USP Figura 7. Dispositivi USP 5 e Figura 8. Dispositivo USP Figura 9. Vessel con farmaco in dissoluzione, apparato USP Figura 10. Struttura del Diclofenac Figura 11. Fibre cave e filtro sezionato Figura 12. HPLC Figura 13. Apparato simulante il tratto gastrointestinale Figura 14. Tipici cromatogrammi del Diclofenac Figura 15. Relazione tra il valore dell'area sottesa al segnale HPLC e la concentrazione di Diclofenac Sodico a ph Figura 16. Relazione tra il valore dell'area sottesa al segnale HPLC e la concentrazione di Diclofenac Sodico a ph Figura 17. Relazione tra il valore dell'area sottesa al segnale HPLC e la concentrazione di Diclofenac Sodico a ph Figura 18. Media con deviazione standard dello scambio di Diclofenac sodico ad una portata di 5 ml/min Figura 19. Media con deviazione standard dello scambio di Diclofenac sodico ad una portata di 10 ml/min Figura 20. Media con deviazione dello scambio di Diclofenac sodico ad una portata di 15mL/min

9 Pag. IV Rilascio ed assorbimento di Diclofenac Marco Iannone Figura 21. Media dei dati sperimentali relativi al rilascio di Diclofenac DOC Generici 100 mg Figura 22. Prova 1 sistema farmaceutico Diclofenac DOC Generici 100 mg Figura 23. Prova 2 sistema farmaceutico Diclofenac DOC Generici 100 mg Figura 24. Media con deviazione del rilascio e dello scambio di Diclofenac DOC 100mg ad una portata di 10mL/min Figura 25. Schema del modello compartimentale Figura 26. Evoluzione della concentrazione di Diclofenac nei compartimenti, V =5 ml/min Figura 27. Evoluzione della concentrazione di Diclofenac nei compartimenti, V =10 ml/min Figura 28. Evoluzione della concentrazione di Diclofenac nei compartimenti, V =15 ml/min Figura 29. Relazione lineare che intercorre tra i parametri ottimizzati al variare della portata volumetrica Figura 30. Profilo modello matematico risolto Figura 31. Media dei dati sperimentali raccolti nelle prove con Diclofenac DOC Generici 100 mg con modello matematico

10 Sommario e indici. Pag. V Indice delle tabelle Tabella 1. Fattori influenzanti biodisponibilità Tabella 2. Dati fisici, chimici e farmacocinetici del Diclofenac sodico Tabella 3. Caratteristiche tecniche filtro a fibre cave Tabella 4. Metodo HPLC Diclofenac Sodium Tabella 5. Parametri ottimizzati del modello matematico risolto per il sistema farmaceutico Diclofenac DOC 100mg

11 Pag. VI Rilascio ed assorbimento di Diclofenac Marco Iannone

12 Abstract The aim of this work was to design and to realize a device to simulate the mass exchange through the intestinal wall. The work focused on Diclofenac sodium release and assimilation, used first as pure active ingredient and then as prolonged-release gastro-resistant pharmaceutical system (a commercial tablet of Diclofenac DOC 100mg). The controlled release of the drug was tested first according to a conventional procedure using an USP II apparatus, in which in the first two hours, the mean residence time in the stomach, the pharmaceutical formulation (or pure active ingredient) was placed in a ph 1 the physiological ph of the stomach then the solution was neutralized in order to simulate the passage in the intestine and a ph 6,8 was achieved. The experimental tests were realized in vitro using the device developed during this thesis and were organized in two steps. The first step, lasting two hours, consisted in the simulation of the active ingredient release in the human stomach using an USP II apparatus with a ph 1 solution. After two hours, an hollow fibre filter simulating mass exchange that occurs through the intestinal wall, between the intestinal contents and the circulatory system it was activated. Simultaneously the ph of the dissolution medium was increased from 1 to 6.8. From the compartment rich in drug simulating the intestinal lumen (donor compartment), the fluid passed through the hollow fibres of the filter and exchanged active ingredient with a fluid coming from another vessel (acceptor compartment), placed in the USP II apparatus as well, but simulating circulatory system, with a ph of 7,4. The acceptor compartment enriched of drug over time. [VII]

13 Pag. VIII Rilascio ed assorbimento di Diclofenac Marco Iannone After testing different configurations of the in vitro device, and once the better configuration was found, the experimental tests were conducted modifying the income capacity of the filter. Results showed that modifying the volumetric flow rate, the material exchange velocity changed: in particular, the exchange results increased with the volumetric flow rate. Finally, a mathematical model was developed to predict the Diclofenac controlled release in the gastrointestinal tract. This model consisted of the material balance equations. The parameters in the mathematical model were derived by fitting the experimental data obtained from tests carried on with initial fixed concentrations of dissolved drug in the donor compartment. Once obtained the necessary parameters of the model, it was validated on experimental tests conducted with the commercial pharmaceutical formulations. The mathematical model developed predicts properly the evolution of the drug mass in both the compartments. Future goals could be: consider a subtractive term in the acceptor compartment, infact, physiologically from the circulatory system a part of the drug is absorbed and metabolized by the liver. Finally the last perspective will be to find an IVIVC correlation (In Vitro/In Vivo Correlation) to limit the number of in vivo experiments for the assessment of a pharmaceutical..

14 Pag. 44 Rilascio ed assorbimento di Diclofenac Marco Iannone

15 Bibliografia 1. Kenneth S. Saladin, Anatomia & Fisiologia 2. G. C. Balboni et al. Apparato Digerente in Anatomia Umana, 3ª ed., Milano, Edi Ermes, 1990, ISBN S.Standring, Anatomia del Gray, 40ª edizione, Elsevier, 2009, ISBN S. Cascone, In vitro and in silico models in pharmacokinetic studies, Tesi di dottorato, Grassi, M., Understanding drug release and absorption mechanisms: A physical and mathematical approach. 2007: CRC 6. XXIII, U. The United States Pharmacopeia Ford J.L., Thermal analysis of hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose: powders, gels and matrix tablets, International Journal of Pharmaceutics (1999) 8. G. Lamberti, S. Cascone, M. Iannaccone, G. Titomanlio. In vitro simulation of drug intestinal absorption: International Journal of Pharmaceutics (2012) 9. M. Iannaccone, Simulazione del rilascio di farmaci e dello scambio di materia nel tratto gastrointestinale,tesi Magistrale, (2012/2013) [45]

16 Pag. 46 Rilascio ed assorbimento di Diclofenac Marco Iannone

17 Quantificare l importanza delle persone che mi hanno accompagnato fin qua, è ovviamente un compito non semplice. Lo si fa in queste occasioni, magari, per ricordare quello che non si dice tutti i giorni a quelle stesse persone che fanno parte della propria quotidianità. Alla mia famiglia, che mi ha sostenuto anche quando non l avrei fatto più io, va il grazie più grande: i miei genitori sono stati puro diamante, Rocco e Carmine due preziosi consiglieri, Dina e Lorenzo Smile-omatic ad alta efficienza. Al Prof. Gaetano, ed ai suoi collaboratori, in particolar modo a Sara che stranamente non ha ancora perso la pazienza, per avermi accolto, curato, e rimesso in libertà con una laurea tra le mani; con la vostra campagna pro-scappati di casa avete fatto molto. Per tanti. All associazione SI, punto di riferimento costante e luogo dove crescere ed imparare oltre l accademico. È qui che ho incontrato persone stupende come Antonio, Federico, Gianluca e tanti altri. A Pietro, mentore indiscusso. A Cris e Mara, esperti in annegate. A Gianluca, Marta ed Emanuela, compagni di corso, coinquilini, amici e confidenti di questi anni universitari. L'unico modo per diventare più furbi è di giocare con un avversario più furbo (Fondamenti di Scacchi, 1883).

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