Stadi della risposta cellulare a stimoli dannosi

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1 Concetti Generali Stato di salute: integrita delle funzioni omeostatiche e di adattamento. Concetto di malattia: alterazione dell omeostasi intesa come l insieme dei meccanismi messi in atto per mantenere a livello ottimale le funzioni espletate dalle cellule. L adattamento e la capacita delle cellule di modulare alcune loro funzioni sotto l influenza di vari stimoli determinando un nuovo equilibrio (ad es. l ipertrofia muscolare). Gli adattamenti sono risposte reversibili a stress fisiologici gravi (maggiore lavoro muscolare) o a stimoli patologici che inducono nuovi equilibri che consentono alla cellula di sopravvivere. Esempi di risposte adattative sono: l ipertrofia, l iperplasia, l atrofia, la metaplasia

2 Stadi della risposta cellulare a stimoli dannosi

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4 Se i limiti adattativi vengono superati si produce un danno cellulare che puo essere: 1 - Prima fase REVERSIBILE le alterazioni morfo-funzionali possono ancora regredire alla rimozionedellostimolo: - deplezione delle riserve energetiche -rigonfiamentocellulareper alterazioni nell equilibrio idroelettrolitico 2 Seconda fase IRREVERSIBILE esita nella morte cellulare.

5 Cause di danno cellulare 1) Carenza di ossigeno Le cause diipossiaincludono: un ridotto apporto di ossigeno per riduzione del flusso sanguigno(ischemia) una inadeguata ossigenazione conseguente ad una insufficienza cardiorespiratoria unaridottacapacita ditrasportoematicodell ossigenocome nei casi di anemia e intossicazione da monossido di carbonio perdite ematiche gravi.

6 2) Agenti fisici: comprendono a) i traumi meccanici, b) le temperature estreme, c) le improvvise variazioni di pressione atmosferica, d) le radiazioni, e) lo shock elettrico. 3) Agenti chimici e farmaci: a) inquinanti ambientali di varia natura, b) alcool, c) farmaci, d) veleni, e) sostanze chimiche abitualmente presenti nell organismo come il glucosio, il sale, l ossigeno. 4) Agenti infettivi: virus, batteri, funghi, parassiti. 5)Reazioni immunologiche: quando le reazioni immunologiche sono rivolte ad antigeni endogeni generando varie malattie autoimmuni

7 6) Alterazioni genetiche:a) malattie ereditarie o genetiche, b) malattie congenite non ereditarie. 7) Squilibri nutrizionali: a) deficit proteico-calorico, b) deficit di vitamine, c) eccessi nutrizionali(obesita, iperlipidemie).

8 Meccanismi di danno cellulare La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dalla natura del danno, dalla sua durata, dalla sua gravita (danno reversibile, irreversibile, morte). Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo di cellula, dal suo stato, dalle sue capacita di adattamento (muscolo scheletrico vs muscolo cardiaco). Il danno cellulare e il risultato di diversi meccanismi biochimici che agiscono sulle varie componenti cellulari.

9 Principali meccanismi di danno cellulare e relativi effetti a livello biochimico e funzionale 1)DeplezionediATP l ATP viene prodotto attraverso due vie: la principale e la fosforilazione ossidativa dell adenosina difosfato, una reazione che porta alla riduzione dell ossigeno attraverso il sistema di trasporto mitocondriale degli elettroni, la seconda via e quella glicolitica che consente di generare ATP in assenza di ossigeno a partire dal glucosio. L ATP e componente fondamentale in tutti i processi di sintesi e degradazione all interno della cellula: trasporto di membrana(pompa del sodio ATP-dipendente, pompa del calcio), sintesi proteica (deplezione di ATP----> riduzione della sintesi proteica intracellulare), lipogenesi, turnover fosfolipidico. La deplezione di ATP spesso e conseguenza del danno ipossico e chimico(tossico).

10 Conseguenzedellariduzionedell ATP

11 2) Danno mitocondriale I mitocondri sono strutture cellulari deputate a fornire l energia alla cellula sottoforma di ATP. Possono essere danneggiati dall aumento del calcio citoplasmatico, dalle specie reattive dell ossigeno, dalla carenza di ossigeno, praticamente sono suscettibili a tutti gli stimoli nocivi. Le mutazioni dei geni mitocondriali sono causa di malattie ereditarie. Il danno mitocondriale si estrinseca attraverso alterazioni della permeabilita della membrana.

12 Conseguenzedelladisfunzione mitocondriale

13 3) Perdita dell omeostasi del calcio Aumento delle concentrazioni del calcio intracellulare sia per liberazione dalle riserve intracellulari sia per maggiore afflusso attraverso la membrana citoplasmatica. L aumento delle concentrazioni del calcio ha diversi effetti deleteri sulla cellula: altera la permeabilita della membrana mitocondriale e compromette la produzione dell ATP, attiva vari enzimi tra cui fosfolipasi, proteasi, endonucleasi, induce l apoptosi.

14 Ruolo dell incremento citosolico del calcio

15 4) Accumulo dei radicali liberi I radicali liberi vengono prodotti durante i normali processi metabolici e vengono eliminati da sistemi di pulitura; se si accumulano in quantita eccessive, soprattutto per effetto di processi infiammatori, esposizione a radiazioni, esposizione ad agenti chimici, danno da riperfusione, generano uno stress ossidativo; le specie reattive dell ossigeno (ROS) sono un esempio di radicali liberi con un ruolo ben definito nei meccanismi di danno cellulare ( anione superossido, perossido di idrogeno, radicale idrossile, monossido d azoto, nitrito). I radicali liberi sono molecole instabili che reagiscono con molecole adiacenti tra cui proteine, lipidi, carboidrati, ac. nucleici, provocandone modifiche strutturali e funzionali.

16 I meccanismi di danno prodotto dai radicali liberi comprendono: 1. perossidazione lipidica---> degradazione della membrana citoplasmatica e degli organelli. 2. ossidazione delle proteine---> perdita dell attivita enzimatica 3.ossidazione del DNA --->mutazioni, rottura dei filamenti del DNA Lo stress ossidativo sembra avere un ruolo importante in numerosiprocessipatologicitracui ilcancro, l invecchiamento, alcune malattie degenerative tra cui l Alzheimer.

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18 Le cellule possiedono meccanismi protettivi nei confronti dei radicaliliberi: -sostanze ad azione antiossidante come ad es. le vitamine liposolubili E e A, l acido ascorbico ed il glutatione. -controllo dei livelli di ferro e rame, mantenuti ai livelli minimi grazie a proteine di deposito tra cui transferrina, ferritina, ceruloplasmina) -Enzimi di degradazione dei radicali liberi: catalasi, la superossido dismutasi, la glutatione perossidasi.

19 5) Difetti della permeabilita di membrana sia a livello della membrana citoplasmatica che a livello delle membrane intracellulari dei mitocondri e dei lisosomi. L integrita della membrana e fondamentale per il funzionamento della cellula. Il danno della menbranapuo essere: 1)diretto per effetto di tossine batteriche, proteine virali, fatttori del complemento, agenti chimici e fisici, etc 2) secondario a deplezione dell ATP con varie conseguenze tra cui: - blocco delle pompe di membrana--->alterazioni elettrolitiche-- >rigonfiamento cellulare e lisi osmotica, - alterazioni del potenziale di membrana come in caso di ischemia miocardica---> comparsa di aritmie, - inibizione delle attivita enzimatiche ATP-dipendenti. 3) eccesso di calcio intracellulare con conseguente attivazione di enzimi litici quali la fosfolipasi o le proteasi che agiscono a livello del citoscheletro.

20 6) Dannodel DNA e delleproteine le cellule sonodotatedimeccanismidiriparazionedel DNA, ma se il danno e grave e persistente, la cellula avvia un programma suicida che condurra alla morte. Anche le mutazioni a carico delle proteine, non correttamente ripiegate, possono portare a morte la cellula.

21 Alterazioni morfologiche nel danno cellulare Esiste un tempo di latenza tra l esposizione ad una noxa patogena e la comparsa di alterazioni morfologiche tipiche del danno e della morte cellulare. Con tecniche istochimiche o ultrastrutturali le alterazioni possono prodursi nell arco di minuti o ore, con tecniche di microscopia ottica o con l esame macroscopico, le alterazioni possono rendersi evidenti dopoun tempo moltopiu lungo(ore o giorni). L evoluzione del danno passa attraverso una fase di danno reversibile, che poi diventa irreversibile fino a giungere alla morte cellulare per necrosi o apoptosi. Esistono diversi quadri morfologici di necrosi che forniscono indicazioni sulla causa sottostante: necrosi coagulativa (infarto), necrosi colliquativa (infezioni batteriche, pus), necrosi gangrenosa (quella degli arti), necrosi caseosa (infezione tubercolare), steatonecrosi.

22 MORTE CELLULARE NECROSI modificazioni morfologiche provocate da improvviso e grave danno cellulare -trauma -ischemia - ipertermia APOPTOSI morte cellulare programmata innescata da eventi che inducono la sintesi denovodi molecole che attivamente mediano la morte della cellula

23 Morte cellulare

24 MORTE CELLULARE PER NECROSI E APOPTOSI

25 MORTE PER NECROSI 1 - Danno indiretto: danno mitocondriale carenza ossigeno deplezione ATP 2 -Danno diretto: - blocco processi biosintetici - perdita omeostasi del Ca++ - alterazioni dell equilibrio idroelettrolitico - glicolisi anaerobia alterazioni ph lisi membrana cellulare perdita costituenti cellulari

26 MORTE PER NECROSI noxa patogena rottura traumatica della membrana alterazione funzionale della membrana - perdita di costituenti cellulari - perdita omeostasi del Ca++ - deplezione ATP - blocco pompa Na/K rilascio costituenti citoplasmatici - blocco processi biosintetici - perdita omeostasi del Ca++ -alterazioni dell equilibrio idroelettrolitico - glicolisi anaerobia alterazioni ph reazione flogistica + processi riparativi

27 MORTE CELLULARE PER APOPTOSI A- involuzione fisiologica di cellule private di fattori di crescita - sviluppo embrionale - ciclo mestruale e involuzione endometrio - atrofia follicoli ovarici in menopausa - involuzione gh. mammaria dopo allattamento - atrofia prostata dopo castrazione - morte dei linfociti in assenza di citochine B- mantenimento dell omeostasi tissutale - neutrofili, epitelio intestinale - fibroblasti e riparazione di una ferita C- eliminazione di cellule alterate - cellule senescenti - cellule infettate da virus -cellule con danni al DNA

28 MORTE CELLULARE PER APOPTOSI No reazione flogistica di accompagnamento: la cellula che va incontro ad apoptosimodifica la composizione in fosfolipidi della membrana diviene riconoscibile dai fagociti fagocitosi prima che vengano rilasciate componenti intracellulari ad azione proflogistica

29 MORTE CELLULARE PER NECROSI E APOPTOSI NECROSI - conseguenza di evento patologico - la cellula subisce l evento - colpisce più cellule contemporaneamente - bersaglio: membrane cellulari - rilascio costituenti citoplasmatici - reazione flogistica secondaria APOPTOSI - meccanismo adattativo -la cellula èparte attiva - può coinvolgere anche una sola cellula - bersaglio: i mitocondri - formazione di corpi apoptotici - no reazione flogistica secondaria

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31 Adattamento Stimolilesivinon fatalio alteratostimolofisiologico: - aumentata richiesta - riduzione dei nutrienti - irritazione cronica Gli adattamenti comprendono modificazioni reversibili di: -numero - dimensioni -fenotipo - attivita metabolica, funzione

32 I meccanismidiadattamento 1) l ipertrofia 2) l iperplasia 3) l atrofia o l ipotrofia 4) la metaplasia

33 L Ipertrofia Aumento delle dimensioni degli elementi cellulari caratteristici di un certo organo e quindi aumento delle dimensioni dell organo stesso. L aumento di volume e dovuto ad una maggiore quantita delle componenti strutturali delle cellule. L ipertrofia puo essere fisiologica o patologica a) Fisiologica: muscoli dell atleta, l utero in gravidanza b) Patologica: del cuore in presenza di ipertensione arteriosa, stenosi aortica.

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35 Meccanismi di ipertrofia - Sensori meccanici - Stimoli ormonali o di fattori di crescita - Agenti vasoattivi: angiotensina II, agonisti alfa adrenergici Effetto: aumento di sintesi delle proteine contrattili miglioramento della performance meccanica

36 L iperplasia Consistein un aumentodel numerodellecellule diun organoo tessuto. Iperplasiafisiologicaormonale, ad es. gh. mammariadurantela puberta o gravidanza o compensatoria, ad es. dopo epatectomia. Iperplasia patologica: ad es. Iperplasia dell endometrio per effetto degli estrogeni, iperplasia prostatica per effetto degli androgeni, epitelio iperplastico da papilloma virus (verruche)

37 L Atrofia Riduzione del volume di un organo o di un tessuto per effetto della riduzione del volume o del numero delle cellule che lo compongono. a) L atrofia fisiologica e rara: alcune strutture embrionali, l utero dopo il parto b) L atrofia patologica e piu frequente: nelle fasi iniziali le cellule riducono le proprie necessita /attivita metaboliche per sopravvivere. Le cause di atrofia sono le seguenti: -riduzionedel caricodilavoro(dadisuso): per muscolie ossa - perdita dell innervazione: dopo ictus - riduzione dell apporto ematico: da ischemia - nutrizione inadeguata - perdita dello stimolo endocrino(endometrio, mammella) - pressione meccanica: ad es. dei tumori benigni sui tessuti circostanti

38 I meccanismi di atrofia comprendono una ridotta sintesi proteica, un aumentata degradazione delle proteine per effetto di deficit nutritivi, autofagia.

39 Metaplasia Consiste in una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente Si verifica come risposta adattativa di cellule che a seguito della persistenza di condizioni ambientali sfavorevoli si modificano in cellule maggiormente resistenti. La metaplasia epiteliale più comune e quella da epitelio cilindrico a epitelio squamoso a livello delle vie respiratorie ad es. dei fumatori. La metaplasia può essere il punto di partenza per la trasformazione tumorale. La metaplasia deriva da una riprogrammazione delle cellule staminali presenti nei tessuti normali, influenzata da citochine, fattori di crescita, etc.

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41 ACCUMULI INTRACELLULARI Una forma di danno cellulare conseguente ad alterazioni metaboliche che generalmente non portano a morte, ma ad alterazioni morfologiche e funzionali della cellula, e l accumulo intracellulare di sostanze anomale o di quantita anomale di sostanze gia presenti. I meccanismi principali di accumulo comprendono: 1)insufficiente smaltimento di sostanze endogene normali, ad es. degenerazione grassa del fegato 2) accumulo di sostanze endogene anormali derivanti da un difetto genetico 3) accumulo di sostanze endogene normali per difetti nei meccanismi enzimatici di smaltimento, m. lisosomiali 4)accumuli di sostanze esogene che la cellula non e in grado di metabolizzare: es. Carbone, amianto, silice

42 LE CALCIFICAZIONI PATOLOGICHE Anomala deposizione di sali di calcio, ferro e magnesio. 1) La calcificazione distrofica e un evento locale e si verifica nei tessuti morti o altrimenti danneggiati, non dipende dai livelli di calcio ne da alterazioni nel metabolismo del calcio. Esempi: calcificazioni delle lesioni aterosclerotiche, delle valvole cardiache, dei linfonodi tubercolari. La deposizione del calcio avviene sottoforma di fosfato di calcio all interno di vescicole che si creano a partire da un danno di membrana 2) La calcificazione metastatica avviene se presente ipercalcemia da: - iperparatiroidismo,- da distruzione di tessuto osseo, -da malattie correlate alla vitaminad, - da insufficienza renale. Le deposizioni si possono verificare ovunque, ma soprattutto nell interstizio di mucosa gastrica, dei reni, dei polmoni.

43 L INVECCHIAMENTO CELLULARE La vecchiaia non è così male se considerate l'alternativa Maurice Chevalier