ADATTAMENTO, DANNO E MORTE CELLULARE. dott.ssa Maria Luana Poeta

Transcript

1 ADATTAMENTO, DANNO E MORTE CELLULARE dott.ssa Maria Luana Poeta

2 Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi La cellula normale presenta un range strutturale e funzionale limitato, determinato dal suo stato metabolico e differenziativo. La cellula esibisce la capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio detto OMEOSTASI. Si definiscono ADATTAMENTI le modificazioni/ risposte strutturali e funzionali reversibili in seguito a stress fisiologici o a stimoli patologici.

3 Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi Cellula Normale Stress, aumentata richiesta Ipertrofia Iperplasia Atrofia Metaplasia Adattamento Incapacità di adattamento Danno reversibile Stimolo Dannoso Danno Danno irreversibile MORTE: Necrosi Apoptosi Adattamento, danno reversibile e morte cellulare possono essere stadi di un deterioramento progressivo in seguito a stimoli nocivi.

4 IPERTROFIA Aumento delle dimensioni e del volume cellulare in seguito ad un aumentata sintesi dei componenti strutturali. Cellule incapaci di replicare (cell muscolari cardiache e periferiche) Fisiologica Ormonale Aumentato carico di lavoro Utero in gravidanza Ghiandola mammaria (allattamento) Muscolatura scheletrica Muscolatura cardiaca Patologica Aumentato carico di lavoro (Ipertensione) Muscolatura scheletrica Muscolatura cardiaca

5 Miocardio

6 Meccanismi di Ipertrofia

7 IPERPLASIA Aumento del numero di cellule all interno di un organo o tessuto con accrescimento della sua massa, dovuto alla proliferazione di cellule mature o staminali adulte. Cellule con capacità replicativa Fisiologica Ormonale Compensatoria Utero (stimolo: estrogeni) Ghiandola mammaria (gravidanza) Fegato Ormonale Prostata (stimolo: androgeni) Patologica Associata ad infezioni (HPV) Riparativa

8 ATROFIA Riduzione delle dimensioni e del numero di cellule Cellule vive ipofunzionali con riduzione delle componenti cellulari (organuli intracell.), per il prevalere dei meccanismi di degradazione ubiquitina-dipendenti rispetto a quelli di sintesi. Fisiologica Utero dopo il parto Ghiandola mammaria (gravidanza) Patologica: Riduzione del carico di lavoro Perdita dell innervazione Riduzione dell apporto ematico (Atrofia cerebrale età-dipendente) Nutrizione inadeguata Perdita della stimolazione endocrina (Menopausa: utero, ghiandola mammaria)

9 METAPLASIA Modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente più adatto a sopportare un determinato stimolo dannoso. Deriva dalla riprogrammazione delle cellule staminali presenti nei tessuti normali o delle cellule mesenchimali indifferenziate del tessuto connettivo. Epitelio respiratorio dei fumatori

10 Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi Cellula Normale Stress, aumentata richiesta Ipertrofia Iperplasia Atrofia Metaplasia Adattamento Incapacità di adattamento Danno reversibile Stimolo Dannoso Danno Danno irreversibile MORTE: Necrosi Apoptosi Adattamento, danno irreversibile e morte cellulare possono essere stadi di un deterioramento progressivo in seguito a stimoli nocivi.

11 Evoluzione del danno e della morte cellulare Danno cellulare reversibile: se lo stimolo dannoso è rimosso negli stadi precoci. Danno cellulare irreversibile: se lo stimolo dannoso persiste e la cellula perde la sua capacità di adattamento.

12 CAUSE DI DANNO CELLULARE Agenti fisici (traumi meccanici, variazioni di temperature, radiazioni) Agenti chimici e farmacologici Agenti infettivi Carenza di ossigeno: Ipossia (insufficienza cardiaca, respiratoria, anemia) Risposte immunologiche aberranti (allergie, autoimmunità) Alterazioni genetiche Squilibri nutrizionali (iponutrizione, deficit specifici, ipernutrizione, cause psicogene)

13 Meccanismi di danno ed effetti biochimici e funzionali

14 Meccanismi di danno cellulare Deplezione di ATP

15 Meccanismi di danno ed effetti biochimici e funzionali

16 Perdita dell omeostasi del calcio

17 Meccanismi di danno ed effetti biochimici e funzionali

18 Danno mitocondriale

19 Meccanismi di danno ed effetti biochimici e funzionali

20 Difetti della permeabilità di membrana Membrana citoplasmatica Membrana mitocondriale Membrana lisosomiale

21 Meccanismi di danno ed effetti biochimici e funzionali

22 Stress Ossidativo

23 Meccanismi di danno ed effetti biochimici e funzionali

24 Danno reversibile e irreversibile : Evoluzione del danno e della morte cellulare Danno Reversibile: Modificazioni ultrastrutturali Riduzione della fosforilazione ossidativa (deplezione ATP) Alterazioni della membrana citoplasmatica (comparsa di estroflessioni, perdita microvilli). Dilatazione mitocondriale. Rigonfiamento generalizzato della cellula. Rigonfiamento dei ribosomi. Alterazioni nucleari: condensazione cromatina nucleare.

25 Irreversibilità del danno

26 NECROSI E un danno irreversibile. Il punto di non ritorno rimane indefinito da un punto di vista morfologico e biochimico Severa deplezione di ATP e perdita di funzione delle pompe ioniche ATP-dipendenti. Rigonfiamento e rottura della membrana citoplasmatica e delle membrane degli organelli, soprattutto i mitocondri e i lisosomi. E causata dalla denaturazione delle proteine intracellulari e dalla digestione enzimatica della cellula danneggiata in maniera letale, con rilascio in circolo di alcune proteine: Miocardio: creatin-chinasi e troponina. Fegato: fosfatasi alcalina, transaminasi.

27 Cambiamenti biochimici e morfologici del danno

28 Risposte cellulari a stress e stimoli dannosi Cellula Normale Stress, aumentata richiesta Ipertrofia Iperplasia Atrofia Metaplasia Adattamento Incapacità di adattamento Danno reversibile Stimolo Dannoso Danno Danno irreversibile MORTE: Necrosi Apoptosi Adattamento, danno irreversibile e morte cellulare possono essere stadi di un deterioramento progressivo in seguito a stimoli nocivi.

29 APOPTOSI Morte intracellulare programmata che si verifica normalmente durante lo sviluppo e per tutta l età adulta (Apoptosi Fisiologica), ma che può realizzarsi anche come evento patologico (Apoptosi Patologica) quando la cellula non è in grado di riparare un danno al DNA. Attivazione enzimi: Degradazione di DNA e Proteine nucleari e citoplasmatiche

30 Apoptosi Fisiologica Embriogenesi. Involuzione ormono-dipendente dell adulto (endometrio, follicoli ovarici in menopausa, tessuto mammario) per deprivazione dei fattori di crescita. Tessuti ad alto turnover replicativo (cellule epiteliali delle cripte intestinali). Sviluppo e risposta del sistema immunitario: Linfociti immaturi con recettori incompleti. Linfociti maturi potenzialmente autoreattivi. Linfociti al termine di una risposta immunitaria. Risposta Infiammatoria Acuta: neutrofili.

31 Apoptosi Patologica Danno al DNA (farmaci citotossici, radiazioni, ipossia, calore) p53 Indotta da linfociti citotossici in cellule neoplastiche o infettate da virus.

32 Caratteristiche Morfologiche Riduzione volume cellulare. Cromatina condensata in prossimità della membrana nucleare. Nucleo frammentato. Estroflessioni Citoplasmatiche e Corpi Apoptotici. Fagocitosi macrofagica delle cellule apoptotiche. Interessa singole cellule o piccoli gruppi cellulari.

33 Caratteristiche Biochimiche Attivazione delle caspasi per clivaggio enzimatico: Iniziatrici (caspasi 8, 9) Effettrici (caspasi 3, 6) Attivazione endonucleasi: rottura del DNA Alterazioni della membrana citoplasmatica (traslocazione della fosfatidilserina sul versante esterno) e conseguente fagocitosi macrofagica

34 Equilibrio tra segnali proapoptotici e antiapoptotici

35 Via Intrinseca (mitocondriale) Bak, Bax, Bim

36 Via Intrinseca (mitocondriale)

37 Equilibrio tra segnali proapoptotici e antiapoptotici

38 Via Estrinseca innescata dai recettori di morte Recettori di morte presenti sulla membrana plasmatica di diversi tipi cellulari: Fas Ligand (linfociti T autoreattivi; Linfociti citotossici)

39 Meccanismi di uccisione dei CTL CD8+

40 Meccanismi di apoptosi

41 Necrosi ed Apoptosi

42 Segni di Necrosi e Apoptosi CARATTERISTICHE NECROSI APOPTOSI Volume Cellulare Aumentato Diminuito Nucleo Distruzione aspecifica del DNA Frammentazione Nucleosomica Membrana Citoplasmatica Contenuto cellulare Infiammazione aree adiacenti Ruolo Fisiologico o Patologico Danneggiata Digestione Enzimatica, rilascio extracellulare Frequente Patologico Intatta, alterazione orientamento lipidico Intatto, corpi apoptotici Assente Fisiologico o patologico (danno al DNA)