EPIDEMIOLOGIA SPERIMENTALE

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1 Università degli Studi di Perugia FACOLTÀ DI SCIENZE POLITICHE - CORSO DI MEDICINA SOCIALE- EPIDEMIOLOGIA SPERIMENTALE Prof. Silvano Monarca

2 Epidemiologia sperimentale Nell epidemiologia sperimentale l investigatore manipola le condizioni dello studio per rispondere ad un quesito specifico: Es. la vaccinazione è stata efficace? Il farmaco X è efficace? Si tratta di studi assimilabili a quelli di coorte L investigatore decide l allocazione dell esposizione (trattati/non trattati, vaccinati/non vaccinati) Possono essere utilizzati per: paragonare l efficacia di 2 o più trattamenti terapeutici (trial clinici) valutare l efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di persone (trial preventivi sul campo) valutare l efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su una popolazione (trial preventivi su popolazione)

3 Studi sperimentali nel passato Ignaz Semmelweis ( ) descrisse l associazione tra febbre puerperale e mani sporche dei medici 32 anni prima della scoperta dei microrganismi responsabili. James Lind ( ) fece un esperimento che dimostrò che lo scorbuto poteva essere trattato e prevenuto con agrumi: la vitamina C fu scoperta solo 175 anni più tardi. Utilizzò dodici marinai come cavie; li divise in sei coppie e dette a tutti la stessa dieta ma con integratori diversi. Guarirono soltanto i due marinai che ogni giorno mangiavano due arance e un limone. Joseph Goldberger ( ) scoprì che la pellagra non era infettiva ed era una malattia da carenze nutrizionali (vitamine del gruppo B, in particolare niacina (vitamina PP), o di triptofano, amminoacido necessario per la sua sintesi),frequente tra le popolazioni che facevano quasi esclusivo uso della polenta. Poteva essere prevenuta mangiando prodotti freschi: latte, verdure, cereali. La niacina fu scoperta 10 anni dopo.

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5 Studi sperimentali Studi sperimentali Trial clinici Trial preventivi Sul campo Comunitari RISULTATI Guarigione Riduzione dei sintomi Riduzione della letalità Riduzione dell incidenza

6 Il progresso della scienza è fondato sulla ricerca che non può prescindere dalla sperimentazione scientifica sull'animale e sull'uomo, nei limiti dei principi generali e specifici dell'ordinamento giuridico Codice di deontologia medica, 1995 PRINCIPI INDEROGABILI 1) Inviolabilità integrità psico-fisica 2) Consenso informato dell'interessato 3) Diritto di ritirarsi

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8 Sperimentazioni cliniche controllate Utilizzate per valutare nuovi interventi terapeutici; i soggetti eleggibili vengono allocati in due o più gruppi nei quali vengono valutati gli esiti (es. guarigione, sopravvivenza, complicanze)

9 Esempio di studio clinico randomizzato: Randomized controlled trials (RCT) POPOLAZIONE CAMPIONE volontari (consenso informato) Randomizzazione Intervento Placebo Esito Esito

10 Studi controllati randomizzati Disegno prospettico (longitudinale) Servono a valutare l efficacia di un intervento sanitario (trattamento) Si valuta l eventuale differenza negli esiti tra coloro che hanno ricevuto l intervento e coloro che non lo hanno ricevuto Il ricercatore è uno sperimentatore: interviene nell assegnare il trattamento

11 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Eticità della sperimentazione Consenso informato dei partecipanti

12 Studi sperimentali Consenso informato Definire e risolvere gli eventuali problemi etici I trattamenti dannosi non dovrebbero mai essere utilizzati Debbono essere chiaramente illustrati tutti i dettagli dello studio I pazienti non devono avere alcuna preclusione a trattamenti medici alternativi I pazienti possono uscire dal trial in qualsiasi momento I pazienti devono essere informati sui risultati dello studio

13 Approvazione dei farmaci Il processo di approvazione nei paesi industrializzati è costituito dalle seguenti fasi: a. Fase di sperimentazione animale b. Tre fasi di sperimentazione sull uomo c. Fase di post commercializzazione

14 Lo sviluppo di un farmaco Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa Scoperta e selezione delle molecole FASE I (soggetti sani, ~20-80) Richiesta di commercializzazione Studi su animali FASE II (pazienti, ~ ) Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE III (pazienti, ~ )

15 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

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17 Sperimentazione clinica condotta tra il 1973 e il 1980 presso l Istituto Tumori di Milano Veronesi et al Mastectomia a confronto con quadrantectomia in tumori maligni del seno con diametro < 2cm Reclutate per lo studio pazienti seguite per 5 anni hanno dato i seguenti risultati: Mastectomia Quadrantectomia Tasso di sopravvivenza 90.1 (±2.5) 89.6 (±2.6) a 5 anni Nessuna differenza statisticamente significativa sia riguardo la sopravvivenza che riguardo le metastasi Dopo la pubblicazione di questi risultati è stata adottata su larga scala la quadrantectomia in tumori maligni del seno circosritti.

18 Case crossover

19 Trial clinici randomizzati controllati sull'associazione tra durezza dell'acqua potabile e rischio di formazione di calcoli delle vie urinarie. ACQUA DURA E CALCOLOSI Autori (anno di pubblicazione) Luogo Parametro Disegno dello studio Apporto di calcio Soggetti Durata Risultati Jager et al. (1984) Svizzera, Losanna Escrezione urinaria di calcio e ossalati Casecrossover Acque minerali a diverso contenuto di calcio (2 l/die) 4 soggetti maschi con iperassorbimento di calcio 7 giorni L'acqua povera di calcio comporta un aumento degli ossalati urinari Marangella et al. (1996) Italia, Torino Escrezione urinaria di calcio, ossalati, fosfati e acido urico Casecrossover Acque minerali a diverso contenuto di calcio (2 l/die), associate a dieta ipocalcica 21 soggetti (8maschi) con calcolosi renali 5 mesi L'acqua ricca di calcio non aumenta il rischio di formazione di calcoli Rodgers (1997) Sud Africa, Cape Town Escrezione urinaria di calcio e ossalati Casecrossover, doppio cieco randomizz ato Acqua minerale ricca di calcio e magnesio (202 e 36 mg/l) intervallata ad acqua dolce di rubinetto (13 e 1 mg/l), (1,5 l/die) 40 soggetti (20 maschi) con nefrolitiasi idiopatica calcica e 40 volontari sani (29 maschi) nr L'acqua ricca di calcio comporta una riduzione del rischio di formare calcoli Rodgers (1998) Sud Africa, Cape Town Escrezione urinaria di calcio, ossalati, citrati e fosfati Casecrossover, doppio cieco randomizz ato Acque minerali a diverso contenuto di calcio e magnesio (1,5 l/die) 54 individui sani (27 maschi) e 31 individui con calcolosi (24 maschi) 3 giorni L'acqua ricca di calcio comporta una riduzione del rischio di formare calcoli Caudarella et al. (1998) Italia, Bologna Escrezione urinaria di calcio, ossalati e citrati Casecrossover Acque minerali a diverso contenuto di calcio (2 l/die) associate a dieta ipocalorica e normocalorica 22 soggetti (13 maschi) con calcolosi renale 4 periodi di 20 giorni L'acqua ricca di calcio riduce il rischio di formare calcoli Bellizzi et al. (1999) nr = non riportato Italia, Napoli Escrezione urinaria di calcio, ossalati, fosfati e citrati Casecrossover, doppio cieco randomizz ato Acque minerali a diverso contenuto di calcio associate a dieta ipocalcica 18 soggetti maschi con nefrolitiasi idiopatica calcica 3 settima ne L'acqua ricca di calcio aumenta di 3 volte il rapporto calcio/citrato urinario e quindi il rischio di formare calcoli

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21 La carica dei nuovi farmaci omeopatici "Saranno trattati come le altre medicine" Stesse procedure di autorizzazione per la messa in vendita e dunque stessa dignità. E in più aumenteranno di numero. In Italia si sta avvicinando una rivoluzione per i prodotti omeopatici e per la medicina che li utilizza. Dopo 17 anni di blocco del mercato, di autorizzazioni transitorie alla vendita via via prorogate, verrà applicata una direttiva europea del Una direttiva che cambia faccia al settore. Tutti i principi attivi già in commercio, almeno 30mila, verranno controllati dall'aifa, l'agenzia italiana del farmaco, e registrati in via definitiva. L'Agenzia deve rispettare le regole internazionali e quindi seguirà quanto previsto da quell'atto - dice Silvio Garattini - Questo non si discute. Come farmacologo però ritengo che sia insostenibile il fatto di avere in circolazione prodotti per cui non esistono prove scientifiche di efficacia. Dovranno ottemperare alle leggi come i farmaci allopatici ma sarà difficile dimostrare che qualcosa che non contiene niente funzioni per curare le persone". (02 aprile 2012)

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23 Sperimentazioni sul campo (field trials) Coinvolge individui sani potenzialmente a rischio di contrarre una malattia che vengono sottoposti a trattamenti di PREVENZIONE PRIMARIA (es. campagne vaccinali, chemioprofilassi) Studi sperimentali preventivi sul campo Riguardano singoli soggetti sani, a rischio di malattia sottoposti ad interventi preventivi (studi per l efficacia dei vaccini)

24 Epidemiology in Action 3 SPERIMENTAZIONI SUL CAMPO: I VACCINI I ricercatori controllano le variabili, come nelle prove di nuovi vaccini Source: CDC/1963 Health workers administering the polio vaccine to children. Vaccine trials, for example. One population receives the vaccine (an independent variable that the researchers control), the other doesn t (or is given a placebo to blind subjects) and serves as the control group. The groups are compared in terms of how well/if the vaccine works.

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26 Fasi di studio di un vaccino Fase Popolazione in studio Scopi 1 Alcune decine Reattogenicità ed immunogenicità a vari dosaggi (formulazione) 2 Centinaia Reattogenicità ed immunogenicità nella popolazione bersaglio 3 Centinaia - decine di migliaia Efficacia, reattogenicità compresi gli eventi rari 4 Decine di migliaia - milioni Eventi avversi rari, a lungo termine, o in particolari gruppi a rischio

27 Sicurezza dei vaccini / 1 vengono somministrati a persone sane vengono somministrati per la maggior parte a bambini vengono somministrati ad un grande numero di individui

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30 Sperimentazioni comunitarie (community trials) Comunità di persone sane vengono sottoposte a interventi preventivi senza coinvolgimento diretto (es. educazione sanitaria, fluorazione acque, rimozione inquinanti) Studi sperimentali preventivi comunitari Oggetto dell intervento è un intera comunità o popolazione delimitata geograficamente (fluorazione della acque per la prevenzione delle carie dentali, campagne di educazione sanitaria) e lo scopo è la prevenzione primaria

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32 Esperimenti naturali: le cinture di sicurezza

33 1971: altissima mortalità per coronaropatie (700/100000) L esperienza del Nord Karelia: un intervento preventivo integrato funziona! scuole mass media distribuzione servizi sanitari Amministrazioni locali 2000: mortalità per coronaropatie scesa a 180/100000

34 Il livello della forza dell evidenza degli studi epidemiologici Livello Tipo di studi 1 Megatrial 2 Meta-analisi 3 Trial Clinici Randomizzati 4 Studi di coorte controllati 5 Studi caso-controllo 6 Serie di casi 7 Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato

35 Megatrials Sempre più frequenti Dimensione del campione > > Multicentrici (>100 - > 1.000) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti a confronto. Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

36 METANALISI DEFINIZIONE La metanalisi è una tecnica clinico-statistica che permette di analizzare una serie di studi condotti sullo stesso argomento, consentendo una sintesi quantitativa dei risultati. UTILITA La metanalisi risulta utile quando: - i risultati dei singoli studi sono discordanti - studi effettuati su pochi pazienti e ritenuti scarsamente affidabili (potenza ridotta) VANTAGGI Di conseguenza la metanalisi ha i seguenti vantaggi: - quadro riassuntivo di quell argomento - dimensione campione più grossa e maggiore potenza - possibilità di effettuare analisi di sottogruppi SVANTAGGI Per contro la metanalisi presenta i seguenti problemi: - publication bias - selection bias - eterogeneità degli studi

37 FAQ Che cosa sono gli studi epidemiologici sperimentali? Che cosa sono gli studi clinici controllati randomizzati? Quali sono le fasi per l approvazione di un farmaco? Che cosa sono le meta-analisi? Che cosa sono gli studi sperimentali preventivi? Come vengono sperimentati i vaccini? Che cosa sono i community trials?