La struttura degli studi clinici. Dott. David Coletta Mmg Empoli

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1 La struttura degli studi clinici Dott. David Coletta Mmg Empoli

2 Scelta delle fonti: STUDI PRIMARI STUDI CLINICI Studi osservazionali Studi sperimentali

3 Qual è la differenza tra Studi Sperimentali e Osservazionali?

4 Metodi della ricerca clinica Osservare Il ricercatore non introduce variabili Verifica tramite analisi statistica eventuali relazioni causa-effetto Genera ipotesi. Sperimentare Formulazione di un ipotesi Introduzione casuale di una variabile Verifica degli effetti Dimostrazione o confutazione dell ipotesi.

5 La ricerca.. Studi sperimentali Studi osservazionali Misurano l efficacia di una terapia in un contesto ideale (definito a priori) Misurano l efficacia di una terapia in un contesto reale (nella normale pratica clinica)

6 SPERIMENTAZIONI CLINICHE RCT è diventato pressochè l unico modo accettabile per giudicare l efficacia di un trattamento (sia esso un farmaco, una procedura, etc.). Comparando due gruppi simili di pazienti, se coloro che hanno ricevuto il trattamento, migliorano più degli altri, si ha una prova indiscutibile a favore del trattamento.

7 SPERIMENTAZIONI CLINICHE ( clinical trials ) Lo sperimentatore interviene in modo attivo. Valuta gli effetti dell intervento mediante controlli ed indagini prestabiliti.

8 Ogni studio clinico è condotto su un campione della popolazione. I risultati emersi dallo studio di tale campione devono essere estrapolabili all intera popolazione.

9 SPERIMENTAZIONI CLINICHE RCT: VANTAGGI permettono una valutazione rigorosa di singole variabili in gruppi definiti limitano gli errori sistematici (bias) permettono di fare metaanalisi.

10 SPERIMENTAZIONI CLINICHE RCT: SVANTAGGI impegnativi in termini di tempo e costi, per cui il numero di pazienti è limitato e il follow up breve dipendono dai finanziamenti dell'industria eccessiva rigidità dei criteri di inclusione (per limitare la variabilità all'interno dei gruppi) con conseguenti interrogativi sulla trasferibilità

11 CECITA Procedura di occultamento del trattamento assegnato in doppio cieco quando né lo sperimentatore, né il paziente possono identificare il trattamento assegnato. in cieco semplice quando l occultamento riguarda, o solo lo sperimentatore, o solo il paziente. Se uno studio non prevede occultamento viene definito in aperto

12 Il triplo cieco Consiste nel mascheramento della interpretazione dei risultati previene il detection bias

13 Meglio: tre momenti di mascheramento.. PRIMO MOMENTO SECONDO MOMENTO INTERVENTO Allocation Previene il Performance Bias Previene il Selection Bias Previene il Detection Bias..con paziente sempre in cieco TERZO MOMENTO (interpretazione)

14 PLACEBO Sostanza inerte che viene preparata in modo da apparire un farmaco vero. Negli studi controllati ha lo scopo di rendere evidente il profilo netto di efficacia e tollerabilità della sostanza studiata. Limiti etici: occorre garantire che la somministrazione di un non trattamento non esponga a rischi i pazienti e non li privi di un trattamento efficace.

15 STUDI SECONDARI Revisioni sistematiche Revisioni non sistematiche Metanalisi

16 Nei risultati dei due bracci è impossibile che non vi sia una qualche differenza. e possibili cause sono tre : Variabilità casuale dei fenomeni biologici Effetto dell intervento sperimentale Errori metodologici (bias di sistema)

17 Variabilità casuale dei fenomeni biologici Come valutare questa variabilità biologica o stocastica o dovuta al caso? Con i test di significatività statistica.

18 Outcome Sono i parametri (clinici, strumentali o di laboratorio) che il protocollo identifica per misurare le risposte ai diversi trattamenti. Un beneficio che si intende ottenere con il trattamento, o un evento avverso che si vuole prevenire. Rappresentano il fine ultimo della sperimentazione, lo scopo per cui la sperimentazione viene intrapresa. La dimostrazione di questi indicherà la validità o meno di un dato trattamento, di un dato comportamento, ecc.

19 Gli outcome in base alla priorità della ricerca Outcome Primario le differenze misurate tra i due bracci verificano l ipotesi testata condiziona la potenza statistica dello studio rappresenta l esito finale della ricerca Outcome Secondari gli altri obiettivi della ricerca sono solo un valore aggiunto

20 Analisi per sottogruppi e analisi di outcome secondari Un trial è tarato per testare l ipotesi che si riferisce all Outcome Primario! Tutto il resto = valore aggiunto! La significatività degli outcome secondari ha valore solo se viene dimostrata l ipotesi dell outcome primario

21 Gli outcome in base alla tipologia Natura dell argomento Outcome clinici (morbilità, mortalità..) Outcome umanistici (QoL, sintomi..) Outcome finanziari Modalità di aggregazione Outcome semplici Outcome compositi (End-point combinati)

22 Gli outcome in base alla precisione della loro misura Outcome Hard Sono misurabili in modo facile ed inequivocabile (es: mortalità) Outcome Soft E difficile misurarli con precisione perché la loro misura è soggetta ad interpretazioni individuali (es. QoL; NHYA..)

23 Gli outcome in base alla rilevanza per la salute Maggiori (Sono fortemente correlati alla salute) Mortalità Morbilità Progressione o regressione della malattia Ospedalizzazioni Eventi clinici obiettivi e rilevanti Surrogati (Sono correlati ad un outcome primario ma non modificano direttamente lo stato di salute) Parametri ematici e di chimica-clinica Risultati di esami strumentali Valutazione della qualità della vita Valutazioni soggettive del paziente e/o del medico

24 Outcome Maggiori Consentono una forte valutazione delle risposte ottenute grazie al loro rilevante ed inequivocabile impatto clinico. sono però spesso necessari studi di durata e dimensioni molto grandi (quindi tempi lunghi, ingenti investimenti etc.)

25 Outcome Surrogati Il problema principale è stabilire la loro reale rilevanza clinica (cioè la loro capacità di predire in modo affidabile l effetto sulla malattia) le modificazioni di questi parametri richiedono solitamente tempi più brevi con ovvie implicazioni sulle dimensioni degli studi (minori risorse, etc.)

26 .. E STATO SCELTO UN OUTCOME SURROGATO! CAPS 1988 IPOTESI: gli gli infartuati trattati con antiaritmici vanno meno incontro ad ad aritmie ventricolari? RCT di 502 pazienti infartuati affetti da aritmia ventricolare e trattati profilatticamente con encainide, flecainide e altri ff 17% con aritmie nel braccio di intervento 63% con aritmie nel braccio di controllo RR = 0.27 La terapia antiaritmica riduce del 73% il rischio di aritmie ventricolari nel paziente infartuato

27 .. E STATO SCELTO UN OUTCOME PRIMARIO! CAST 1989 IPOTESI: gli infartuati trattati con Antiaritmici muoiono di meno? RCT di 1727 pazienti infartuati affetti da aritmia ventricolare e trattati profilatticamente con encainide e flecainide 7.7% morti nel braccio di intervento 3.0% morti nel braccio di controllo RR = 2.5 La terapia antiaritmica aumenta del 150% la mortalità del paziente infartuato

28 Un esempio di outcome maggiore e surrogato nella stessa patologia: nell osteoporosi: misurazione della densità minerale ossea (surrogato) misurazione delle fratture vertebrali (vero) Qual è il valore predittivo reale della densità minerale in relazione alla comparsa di fratture?. nell osteoporosi l efficacia di un farmaco deve essere valutata sulla base della riduzione delle fratture e non sull aumento della densità ossea.

29 Analisi a posteriori (post hoc analysis) Tutte quelle analisi statistiche effettuate sui dati di un particolare studio dopo la conclusione dello studio stesso, che non hanno nulla a che vedere con gli end points fissati all inizio.

30 Esempio 1: Studio ISIS-1 Confronto fra atenololo e placebo in pazienti con infarto miocardico. Si osservò che l atenololo era maggiormente efficace nei pazienti nati sotto il segno dello scorpione.

31 Esempio 2: Studio ELITE Confronto fra captopril e losartan per quanto riguarda la tollerabilità renale in pazienti anziani con scompenso cardiaco. Alla fine della ricerca l analisi a posteriori mostrò una riduzione della mortalità a favore del losartan. Ma un secondo studio, l ELITE II, approntato per verificare questa ipotesi dimostrò che non esistevano differenze fra i due farmaci, anzi in valore assoluto la mortalità era tendenzialmente più alta nel gruppo losartan.

32 Esempio 3: Studio PRAIE Confronto amlodipina/placebo nello scompenso cardiaco. L incidenza dei decessi (end point primario) era risultata simile nei due gruppi ma dall analisi dei sottogruppi si trovò che i pazienti con eziologia non ischemica della cardiomiopatia avevano mostrato una mortalità minore se trattati con amlodipina. Anche in questo caso un secondo studio ad hoc (PRAISE II) dimostrò che la mortalità era analoga.

33 Analisi dei dati intention to treat Vengono Vengono valutati valutati tutti tutti i i pazienti pazienti inizialmente reclutati, in in base base al al gruppo gruppo cui cui era era stati stati assegnati, indipendentemente dal dal completamento o o meno meno del del trattamento previsto. previsto. per protocol si si effettua effettua l analisi l analisi dei dei dati, dati, in in base base al al trattamento effettivamente ricevuto, ricevuto, sui sui pazienti pazienti che che hanno hanno portato portato a a termine termine la la sperimentazione.