Studi randomizzati, principio di incertezza e trasferibilità alla pratica clinica

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1 Studi randomizzati, principio di incertezza e trasferibilità alla pratica clinica

2 Dal quesito alla risposta Quesito che trae origine dalla pratica clinica e che in base alle attuali conoscenze non ha una risposta adeguata principio di incertezza protocollo di studio Studi randomizzati Tipo controllati di studio (RCT) e di superiorità sue di caratteristiche equivalenza (non inferiorità)

3 BMJ 2003;327:1459 I paracaduti limitano gli effetti dell accelerazione di gravità, ma la loro efficacia non è stata dimostrata con RCT

4 Cos è il principio di incertezza negli Studi Randomizzati Controllati? il non sapere, a priori, quale trattamento sia il migliore fra: quello standard (in uso) il placebo (in assenza di un trattamento standard) il nuovo trattamento da studiare La base etica di questi studi è rappresentata dall incertezza su quale trattamento possa essere preferibile o appropriato in ogni singolo paziente reclutato nello studio. Se il medico (o il paziente) ha una marcata preferenza o timore nei confronti di uno dei trattamenti previsti nello studio il principio di incertezza non è rispettato e il paziente non dovrebbe partecipare allo studio

5 Principio di incertezza e tipo di sponsor gli sponsor commerciali hanno la tendenza a disegnare studi che avranno un esito favorevole gli sponsor not-for-profit mostrano un sostanziale rispetto del principio di incertezza dati empirici mostrano che gli studi fatti hanno la stessa probabilità di risultare a favore o contro il trattamento sperimentale

6 RCT e rispetto del principio di incertezza: effetto dello sponsor Ridker PM, Torres JAMA 17 May 2006

7 RCT e rispetto del principio di incertezza: effetto dello sponsor Ridker PM, Torres J JAMA 17 May 2006

8 Dal quesito alla risposta Quesito che trae origine dalla pratica clinica e che in base alle attuali conoscenze non ha una risposta adeguata principio di incertezza protocollo di studio Studi randomizzati controllati (RCT) di superiorità di equivalenza (non inferiorità)

9 Cosa caratterizza uno studio clinico (RCT Popolazione di riferimento Popolazione studiata RANDOMIZZAZIONE VALIDITÀ ESTERNA è condizionata da: trasferibilità generalizzabilità applicabilità setting dello studio selezione dei pazienti differenza tra ciò che prevede (effectiveness) il protocollo e la pratica clinica rilevanza degli esiti end- point scelti tempo Farmaco da studiare Controllo Placebo, nessun trattamento VALIDITÁ INTERNA (efficacy) migliore terapia disponibile altra terapia disponibile

10 Validità interna: i 3 principi fondamentamentali Random division of the patients selection of an appropriate primary outcome measure Sir Austin Bradford Hill sample size calculation 1. Randomizzazione 2. Scelta di un indicatore appropriato di esito 3. Dimensione del campione e disegno

11 Randomizzazione Lo scopo della randomizzazione (assegnazione casuale) è: 1. ottenere due gruppi di pazienti simili per tutti i fattori prognostici noti e non noti 2. eliminare i bias di selezione nella assegnazione dei trattamenti È la componente più importante degli RCT! Altman DG et al. The revised CONSORT statement Ann Intern Med 2001;134:663-94

12 Come effettuare una randomizzazione corretta La generazione delle liste di randomizzazione deve avvenire attraverso un processo realmente random miglior metodo = liste generate tramite computer o tavole numeri casuali metodi meno validi metodi meno validi = utilizzare numeri alternati, numeri di cartella clinica, data di nascita, buste opache e sigillate ecc.

13 Back to basics: Cochrane L idea di base, come tutte le cose buone, è semplice. Gli studi randomizzati affrontano il problema della confrontabilità di due gruppi a rovescio: l idea non è di preoccuparsi delle caratteristiche dei pazienti, ma di essere sicuri che la divisione dei pazienti nei 2 gruppi sia fatta in modo indipendente dalla volontà dello sperimentatore. L uso di popolazioni non selezionate riduce i problemi di generalizzabilità.

14 Ha funzionato la randomizzazione? Tab 1. Altman DG et al. The revised CONSORT statement Ann Intern Med 2001;134:663-94

15 RCT che cosa valutare

16 Scelta degli indicatori appropriati di esito end point Ogni studio presenta: - 1 o più esiti principali - una serie di esiti secondari Gli indicatori di esiti possono essere: surrogati clinicamente rilevanti semplici compositi

17 Indicatori di esito esiti clinicamente rilevanti: (mortalità - totale o causa-specifica, eventi non fatali, quali infarto, ictus, etc, morbidità) esiti surrogati: pressione arteriosa, colesterolemia, etc. qualità della vita (problema della validazione degli strumenti/questionari)

18 Indicatori di esito Hard: determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n giorn i di ricovero, etc) Soft: determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di vita, dolore, sintomi vari, etc) indiretti es. utilizzo dei servizi sanitari

19 Indicatori di esito efficacia clinica vs efficacia farmacologica es. cardiovascolare: per concludere che un farmaco antiipertensivo è efficace, è sufficiente che abbassi la pressione arteriosa? es. AIDS: es. AIDS: per valutare l efficacia di una terapia, è sufficiente che aumenti il livello di linfociti CD4?

20 Esiti Surrogati vs clinic. rilevanti esempi ESITI SURROGATI Densità minerale ossea Pressione arteriosa Grado di stenosi carotidea Livelli ematici LDL-colesterolo Grado di stenosi all angiografia coronarica Conta delle cellule CD4 ESITI clinic. rilevanti Fratture osteoporotiche Ictus cerebrale Ictus cerebrale Infarto miocardico Infarto miocardico Mortalità da AIDS

21 Indicatori di esito semplici: costituiti da un solo esito (hard o soft) es. morte cardiovascolare, infarto miocardico, pressione arteriosa composti: somma di più esiti (hard e/o soft) es. morte cardiovascolare + IMA + ictus oppure morte cardiovascolare + IMA + ictus + ischemia ricorrente

22 Dimostrare differenze o accettare uguaglianze : significato del P e intervalli di confidenza

23 quando si confronta un nuovo farmaco contro placebo (studio di superiorità) obiettivo: valutare se esiste una differenza tra i due trattamenti ipotesi nulla: non c e differenza tra trattamento attivo e placebo ipotesi alternativa: il trattamento è più efficace del placebo studio: consiste nel prendere un campione di individui per testare l ipotesi nulla (come nei processi: presunzione di innocenza )

24 Ipotesi di superiorità e p ipotesi nulla: la differenza tra i 2 gruppi non esiste il p è la probabilità di osservare per caso (in questo o in un altro campione di uguale numerosità) una differenza tra i due gruppi se il p è piccolo (es < 0,05 o < 5%) significa che esiste una bassa probabilità che la differenza sia dovuta al caso l ipotesi nulla viene quindi rigettata (si ritiene che la differenza tra i due gruppi non sia dovuta al caso, e che probabilmente esiste davvero)

25 Come interpretare il p La P è la probabilità che la differenza osservata sia dovuta al caso. Non valuta la rilevanza ovvero l entitl entità o la dimensione (magnitude) dell effetto! effetto!

26 stimare (anziché )testare una ipotesi Con questo approccio di hypothesis testing i dati sono esaminati in relazione all ipotesi nulla statistica e la pratica ha portato alla erronea credenza che gli studi debbano avere come scopo quello di ottenere una significatività statistica. Al contrario, lo scopo della maggior parte della ricerca in medicina è di determinare l entitl entità (magnitude)) di alcuni fattori oggetto dello studio. Gardner MJ, Altman DG BMJ, 1986

27 stimare (anziché testare) un ipotesi limiti dell utilizzo della P Le comuni affermazioni P<0,05, P>0,05 o P = NS forniscono poche informazioni sui risultati di uno studio Inoltre, anche valori di p precisi non forniscono alcuna informazione relativamente all entità della differenza tra i gruppi in studio Presentare i valori di p da soli può far sì che ricevano più importanza di quanto in realtà si meritano. Vi è in particolare la tendenza a considerare la significatività statistica equivalente all importanza medica o alla rilevanza biologica. Tuttavia piccole differenze di scarso interesse reale possono risultare statisticamente significative in campioni molto ampi mentre effetti clinicamente molto rilevanti possono risultare non significativi dal punto di vista statistico poiché studiati in un piccolo campione. Gardner MJ, Altman DG BMJ, 1986

28 L intervallo di confidenza Se ripeto 100 volte la prova questo è l intervallo in cui è probabile cadranno le osservazioni 95 volte su 100 Valore/i misurato/i

29 Significatività e rilevanza Campione 1 dimensione A Differenza NON dimostrata Campione 2 dimensione A Differenza dimostrata Campione 3 dimensione B Differenza dimostrata MEGLIO IL CONTROLLO NESSUNA DIFFERENZA MEGLIO IL TRATTAMENTO

30 La superiorità da un punto di vista statistico Forte superiorità superiorità superiorità NON dimostrata Migliore il controllo Migliore il Farmaco in studio

31 La superiorità dal punto di vista della rilevanza clini Nuovo trattamento X vs un PLACEBO X non fornisce un beneficio (RCT negativo ) un importante beneficio di X non può essere escluso Intervallo di confid. 95% X fornisce un beneficio (ma non è sicuro che sia importante ) X fornisce un importante beneficio IB ID IB = importante beneficio del trattamento X vs placebo ID = importante danno del trattamento X vs placebo

32 Studi di equivalenza e di non inferiorità

33 Cosa si intende per equivalenza o meglio non-inferiorit inferiorità è impossibile dimostrare che due interventi sono esattamente equivalenti l obiettivo è dimostrare che gli interventi non differiscono più di una certa quantità (margine di equivalenza)

34 Studi di non-inferiorit inferiorità Scopo: verificare che eventuali differenze siano piccole, al di sotto di una certa soglia (per es., del 5-10%) definita margine di non-inferiorità Margini di non-inferiorit inferiorità piccoli richiedono però campioni piuttosto grandi

35 Superiorità, equivalenza e non inferiorità Margine di equivalenza (± 5-10%?) Forte superiorità superiorità superiorità NON dimostrata equivalenza Margine di non-inferiorità (?%) equivalenza NON dimostrata NON inferiorità NON inferiorità non dimostrata Migliore il controllo Migliore il Farmaco in studio

36 Un esempio di studio di non inferiorità Obiettivo Principale Valutare l efficacia clinica dell azitromicina vs amoxi/clav. nel trattamento della CAP in pazienti non ricoverati End point principale Risposta clinica (guarigione, miglioramento, fallimento) misurata attraverso EO, segni, sintomi ed esami di laboratorio a 10 ± 2 gg dall inizio della terapia

37 Un esempio di studio di non inferiorità 272 pazienti < 60 aa non ricoverati con CAP classe I o II di FINE Criteri di inclusione: CAP documentata con Rx Febbre > 37,5 C Con tosse escreato ecc R Studio in aperto per gruppi paralleli Azitromicina 1 g/die in monosomm per 3 gg Amoxicill/clav 1 g x2 /die per 7 gg

38 quando si confronta un nuovo farmaco contro placebo (studio di superiorità) obiettivo: valutare se esiste una differenza tra i due trattamenti ipotesi nulla: non c e differenza tra trattamento attivo e placebo (trattamento e placebo sono uguali) ipotesi alternativa: il trattamento è più efficace del placebo studio: consiste nel prendere un campione di individui per testare l ipotesi nulla (come nei processi: presunzione di innocenza )

39 Ipotesi formulata studio di non inferiorità obiettivo: valutare se esiste una differenza tra i 2 trattamenti ipotesi nulla: azitromicina e amoxi/clav. al dosaggio stabilito non sono equivalenti nella terapia della CAP non grave (i i due farmaci sono diversi) ipotesi alternativa: l azitromicina non è inferiore all amoxicillina/clav al dosaggio stabilito nella terapia della CAP non grave studio: viene accettata come margine di non inferiorità una differenza 10% valutata con un test ad una coda

40 Viene accettata come margine di non inferiorità una differenza 10% Migliore il controllo Migliore il Farmaco in studio

41 RCT: nuovo trattamento X vs standard S (superiorità,, equivalenza o non inferiorità) X è inferiore a S in modo rilevante : RCT di inferiorità X può o non può essere inferiore a S in modo importante (RCT incerto) X non è inferiore a S e potrebbe anche essere superiore: RCT di non inferiorità X è superiore a S in modo rilevante: RCT di superiorità X non è né superiore né inferiore a S (conclusione di equivalenza ) X superiore a S SUP INF 0 X inferiore a S

42 Validità esterna

43 Sono sinonimi Generalizzabilità Validità esterna Applicabilità

44 Interpretare le evidenze Si è passati da. una grande enfasi verso l affidabilità degli studi clinici (la validità interna ovvero il come è stato disegnato e condotto lo studio) a una progressivamente crescente attenzione alla trasferibilità dei risultati (validità esterna e generalizzabilità)

45 Problemi che possono influenzare la validità esterna: selezione dei pazienti Criteri clinici (inclusione ed esclusione) Probabilità di partecipare in base a età, sesso, etnia, scolarità, condizioni socio-economiche, luogo di residenza Selezione in base a valutazione pre-studio di efficacia e tollerabilità dell intervento

46 Validità esterna dello Studio I risultati sono trasferibili alla mia realtà? confermano o modificano il mio attuale comportamento clinico?

47 Decalogo per una buona trasferibilità Ci interessa il quesito (il confronto) proposto? Dove e come viene fatto lo studio (setting) Quali pazienti sono stati inclusi (vedi Table 1) Quanti i pazienti esclusi? (cfr. rispetto agli inclusi) Qual è il gruppo di controllo: sono ottimali il farmaco e i dosaggi scelti? Sono state rispettate le aspettative e le preferenze dei pazienti?

48 Le principali domande da porsi nell analisi di un RCT: caratteristiche vs obiettivi Ci interessa il quesito (il confronto) proposto? Popolazione studiata Intervento/i considerato/i Controllo/i Outcomes (esiti clinici) (e per quanto) Tempo È simile a quella a cui si intende trasferire i risultati? Chi sono gli inclusi (Table1)? E gli ESCLUSI? Quali modalità e dosaggi? (simili alla normale pratica?) Quali modalità e dosaggi? (simili alla normale pratica?) Sono rilevanti? Sono validi? Coerente rispetto al tipo di utilizzo che si fa nella pratica? Sono state rispettate le aspettative e le preferenze dei pazienti?

49 Popolazione dei RCT: trasferibilità e preferenze del paziente (Rothwell, Lancet 2005)

50 Cosa ci ha aiutato a capire la EBM rispetto al miglioramento della pratica clinica? I medici (i pazienti) devono avere accesso a tutte le informazioni disponibili Le evidenze vanno quantificate La semplice diffusione delle informazioni, anche se di buona qualità, non modifica la pratica clinica NB: Le evidenze non prendono decisioni

51 Migliora la densità ossea, ma.. peggiorano le fratture non vertebrali Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis BL Riggs, SF Hodgson, WM O'Fallon, EY Chao, HW Wahner, JM Muhs, SL Cedel, and LJ Melton Volume 322: March 22,1990 Number 12

52 densità minerale ossea Misure di esito incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali Intervento fluoruro di sodio (75 mg/d) placebo supplemento di calcio (1,5 g/d) in tutte le donne per 4 anni in 202 donne in post-menopausa con fratture vertebrali

53 Esiti Densità ossea: Confronto Fluoruro vs Placebo P-value Vertebra lombare +35% <0.001 Collo femorale +12% <0.001 Trocantere +10% <0.001 Radio -4% <0.02 Fratture: Vertebrali 163 vs 136 NS Non Vertebrali 72 vs 24 <0.01 Effetti avversi 54 vs 24 <0.01

54 Densità ossea (surrogato) e fratture osteoporotiche (principale) Non cambia la densità ossea, ma.. Migliorano le fratture non vertebrali

55 Misure di esito: densità minerale ossea, markers biochimici del metabolismo osseo e incidenza di fratture non vertebrali Intervento: supplementazione orale di Vs 500 mg calcio plus 700 IU vit. D 3 (colecalciferolo) pro die placebo x 3 anni in 176 uomini e 213 donne di età >65 anni

56 Risultati sulla densità minerale ossea

57 Risultati sulle fratture non vertebrali Numero di fratture nei due gruppi: Ca + vit D 11/187 = 6% Placebo 26/202 = 13% RR = 0,4 (0,2-0,9) NNT = 14 (8-79)

58 Densità ossea (surrogato) e fratture osteoporotiche (principale) Migliora la densità ossea, e Migliorano le fratture vertebrali

59 Volume 333 November 30, 1995 Number 22 Intervento: Misure di esito: densità minerale ossea e incidenza di fratture vertebrali 1aa) Vs alendronato (5-10 mg/d x 3aa placebo o 20 mg/d x 2aa + 5 mg x in 994 donne post-menopausali con

60 Risultati sulla densità minerale ossea Volume 333 November 30, 1995 Number 22

61 Volume 333 November 30, 1995 Number 22 Risultati sulle fratture vertebrali NNT = 34 ( )

62 Conclusioni La misura di esito surrogato non sempre predice l esito principale L uso terapeutico di un farmaco a partire da dimostrazioni di efficacia sull esito surrogato può avere effetti benefici, nulli o addirittura dannosi Nella pratica clinica, l uso terapeutico di un farmaco dovrebbe basarsi su dimostrazioni di efficacia sull esito principale o clinicamente importante per il paziente