LIND (1753, STUDIO SULLO SCORBUTO)

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1 OSSERVAZIONE IPOTESI PROGETTO DI RICERCA NUOVE IPOTESI VALIDAZIONE O INVALIDAZIONE INTERVENTI E/O PROGRAMMAZIONI SANITARIE LIND (1753, STUDIO SULLO SCORBUTO) N MARINAI INTERVENTO A 2 ¼ di sidro B 2 25 gocce di elisir al vetriolo C 2 2 cucchiai di aceto D 2 Cura a base di acqua marina E 2 2 arance + 1 limone Dopo 6 giorni: miglioramento solo nel gruppo E. 1

2 LO STUDIO DESCRITTIVO OSSERVAZIONALE SI LIMITA AD OSSERVARE LA REALTA E, SENZA MODIFICARLA, A TRARRE DELLE INFERENZE. SI BASA QUINDI SULLA CONFERMA DELLA RIPETIBILITA DEI FENOMENI. LO STUDIO SPERIMENTALE INTRODUCE UNA MODIFICAZIONE PER OSSERVARE LE CONSEGUENZE SULLA REALTA CHE SARANNO UTILIZZATE PER TESTARE LA VALIDITA DI UN IPOTESI. SI BASA QUINDI SULLA FALSIFICAZIONE DELLE IPOTESI. 2

3 GLI STUDI OSSERVAZIONALI, LIMITANDOSI A DESCRIVERE LA REALTA, UTILIZZANO UNA LOGICA INDUTTIVA. Esempio: a) Pazienti con colesterolo alto sviluppano l infarto; b) Mario Rossi ha un elevata colesterolemia; c) Mario Rossi svilupperà un infarto. GLI STUDI SPERIMENTALI, INTRODUCENDO UNA MODIFICAZIONE DELLA REALTA, VALUTANO LA MODIFICAZIONE DELL EFFETTO CON UNA LOGICA DEDUTTIVA. Esempio: a) Gli ipertesi hanno molti eventi CV; b) I farmaci antipertensivi riducono la PA; c) I farmaci antipertensivi riducono gli eventi cardiovascolari. Esempio: a) Nel post-ima molti pazienti muoiono per aritmia ventricolare; b) I farmaci antiaritmici riducono le aritmie; c) Gli antiaritmici migliorano la prognosi del post-ima. 3

4 STUDIO MRFIT (JAMA, 1986) MASCHI SANI ANNI FOLLOW-UP: 6 ANNI COLESTEROLEMIA mg/dl TASSO MORTALITA per CHD x 1000 RR % % % % % % % % % 4

5 WOSCOPS (NEJM, 1995) 6595 MASCHI SANI ANNI CON IPERCOLESTEROLEMIA PRAVASTATINA vs PLACEBO FOLLOW-UP: 6 ANNI. EVENTO PRAVASTATINA (N=3302) PLACEBO (N=3293) RR INFARTO NON FATALE INFARTO FATALE MORTE PER CAUSA CV MORTE TOTALE 4.6% 6.5% -31% 1.2% 1.7% -28% 1.6% 2.3% -32% 3.2% 4.1% -22% 5

6 STUDI OSSERVAZIONALI: NEL POST-INFARTO LA MORTALITA E PIU ALTA TRA I PAZIENTI CON ARITMIA. I FARMACI ANTIARITMICI RIDUCONO LE ARITMIE VENTRICOLARI. CAST 1 (NEJM, 1991) 1500 PAZIENTI CON IMA + ARITMIA VENTRICOLARI FLECAINIDE / ENCAINIDE PLACEBO? MORTI 63/755 26/743 p<0.001 a 10 mesi CAST 2 (NEJM, 1992) MORICIZINA PLACEBO? MORTI 104/691 86/683 n.s. a 18 mesi 6

7 STUDI SPERIMENTALI SU ANTIARITMICI CLASSE 1A (CHINIDINA, PROCAINAMIDE, DISOPIRAMIDE, IMIPRAMINA) MORTALITA /TRATTATI MORTALITA /CONTROLLI RR 243/3292 (7.4%) 217/3290 (6.6%) 19% ANTIARITMICI CLASSE 1B (LIDOCAINA, TOCAINIDE, MEXILETINA, FENITOINA) MORTALITA /TRATTATI MORTALITA /CONTROLLI RR 306/7068 (4.3%) 275/6945 (4.0%) 6% TOTALE ANTIARITMICI (1A, 1B, 1C) MORTALITA /TRATTATI MORTALITA /CONTROLLI RR? 660/ (5.6%) 571/ (5.0%) 14% 7

8 STUDIO DI COORTE IN UNO STUDIO DI COORTE (LONGITUDINALE) 2 O PIU GRUPPI DI PERSONE SANE, E CHE SI DIFFERENZIANO PER IL FATTO DI ESSERE ESPOSTI O NO AD UN POTENZIALE FATTORE DI RISCHIO PER LA MALATTIA IN STUDIO, SONO CONFRONTATI TRA LORO IN FUNZIONE DELLA DIVERSA INCIDENZA DELLA MALATTIA STESSA. 1) TASSO DI INCIDENZA IL T. D. I. MISURA IL NUMERO DI NUOVI CASI DI MALATTIA CHE SI VERIFICANO IN UN DETERMINATO INTERVALLO DI TEMPO. SI ESPRIME SEMPRE IN N/1000 o /ANNO. I = E n t Dove n: t = E= 8

9 2) INCIDENZA CUMULATIVA IC = P 0 Pt P0 = Soggetti che sperimentano l evento/ soggetti candidati 0 IC 1 0 IC 100% P 0 P t tempo Per popolazioni dinamiche, IC viene stimato da: IC t = 1 e I t Per IC 0.1 e per I costante IC = I t 9

10 In un protocollo per valutare l efficacia di un nuovo farmaco antiblastico, si seguono 20 pazienti con carcinoma del colon in operabile, in trattamento per 1 anno. 9 pazienti muoiono nel corso dell anno (nei giorni: 10, 17, 21, 27, 81, 94, 136, 201, 279) ed 11 no. Qual è il tasso di mortalità? I 9 = (11x 365) = / giorno = 0.66/ anno = Qual è l incidenza cumulativa (rischio) ad un anno? IC P P = P = 20 0 t = 0.45 (45%) 10

11 MISURE DELLE FREQUENZE DI MALATTIA 1) TASSO DI INCIDENZA: I = n NuoviCasi ΣPeriodiDiTempo misura la forza della morbilità o a) Popolazione fissa mortalità. b)popolazione dinamica 11

12 STUDIO DI COORTE IL GRUPPO DEI NON-ESPOSTI DOVREBBE ESSERE SELEZIONATO IN MODO TALE DA ESSERE SIMILE AL GRUPPO DEGLI ESPOSTI IN RELAZIONE AD ALTRI INDICATORI DI RISCHIO PER LA MALATTIA IN STUDIO. CONFRONTO INTERNO CONFRONTO ESTERNO CONFRONTO CON POPOLAZIONE GENERALE 12

13 MISURE DELL EFFETTO 1) MISURE ASSOLUTE RD: DIFFERENZA DI TASSI = I 1 - I 0 (- < RD < + ) DIFFERENZA DI RISCHI = IC 1 - IC 0 (-1 < RD < +1) Riflette l effetto assoluto dell esposizione sulla occorrenza della patologia in studio. 2) MISURE RELATIVE RR: RAPPORTO TRA TASSI = (I 1 - I 0 )/ I 0 RAPPORTO TRA RISCHI = (IC 1 - IC 0 )/ IC 0 Esempio. Incidenza di cancro polmonare tra 45 e 54 anni. I=67/ /anno (fumatori) I=5.8/ /anno (non fumatori) RD= =61.2/ /anno RR= 67/5.8=11.6/ /anno 13

14 MISURE DI CONFRONTO NEI S.L. (studi longotudinali) RD = DIFFERENZA DI RISCHIO = I esp I non esp (Attribuibile) RR = RISCHIO RELATIVO = I esp / I non esp Esempio bambini di età compresa tra i 4 e i 6 anni vengono seguiti per 10 anni. Di questi, seguivano un alimentazione bilanciata (gruppo A), mentre seguivano un alimentazione particolarmente ricca di zuccheri (gruppo B). Lo scopo dello studio è di verificare l associazione tra alto consumo di zuccheri e carie dentaria. Dopo 10 anni, ragazzi del gruppo A e ragazzi del gruppo B presentavano carie I esp = 1000 = RD= = 7.2 (RA) I non esp = 1000 = RR= (33.2/26)-1=0.28= 28% =

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16 MISURA DI CONFRONTO NEGLI STUDI C-C E L ODDS RATIO = OR OR = (O esp / O non esp ) 1 = A B D C Esempio. 410 pazienti con tumore maligno del cavo orale vengono confrontati con 800 soggetti sani. 124 malati erano forti fumatori contro 102 tra i sani. MALATI SANI TOTALE ESPOSTI NON ESPOSTI TOTALE ODDS esp = 124/226 ODDS non esp = 286/984 OR = A B D C = =

17 STUDIO CASO-CONTROLLO IN UNO STUDIO CASO-CONTROLLO UN GRUPPO DI PERSONE MALATE E UN GRUPPO DI PERSONE SANE SONO CONFRONTATI TRA LORO IN FUNZIONE DELLA PRESENZA O MENO DI FATTORI DI RISCHIO. ODDS MISURA DELL EFFETTO NEGLI STUDI CASO- CONTROLLO E L ODDS DI MALATTIA, RISPETTIVAMENTE TRA I SOGGETTI ESPOSTI E I NON ESPOSTI. MALATI SANI TOTALE ESPOSTI A B A+B NON ESPOSTI C D C+D TOTALE A+C B+D A+B+C+D ODDS esp = A / A+B ODDS non esp = C / C+D 17

18 ODDS RATIO IN ALCUNI STUDI (CLINICAL TRIALS CASO CONTROLLO) ANZICHE RR SI USA OR. CASO CONTROLLO ESPOSTI a B NON ESPOSTI c d OR = a b d c Esempio. Nimodipina vs Placebo. Valutazione della mortalità in pazienti con stroke dopo 24 settimane (Lancet, 1990). MORTI VIVI TOTALE NIMODIPINA PLACEBO OR = a b d c = =

19 STUDIO CASO-CONTROLLO 1. I casi devono essere il più possibile omogenei, non necessariamente rappresentativi di una determinata popolazione. 2. La scelta dei controlli deve essere fatta secondo il principio seguente: se quel controllo divenisse un caso (cioè contraesse la malattia in studio) si comporterebbe allo stesso modo del caso. 3. E preferibile procedere ad un appaiamento per sesso e classe di età tra caso e controllo. 4. Evitare la scelta dei controlli tra quei pazienti che si presentano all osservazione a motivo di una patologia eziopatogeneticamente collegata alla malattia in studio. 5. Evitare di scegliere, come controlli, pazienti con patologie croniche di rilevante entità (neoplasie maligne, insufficienza renale, insufficienza epatica etc). 6. RECALL BIAS. 19

20 INTERVALLO DI CONFIDENZA E UN PARAMETRO INDISPENSABILE PER VALUTARE LA PRECISIONE DELLO STUDIO. UN INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% COMPRENDE UN INTERVALLO DI VALORI CHE TIENE CONTO DELLA VARIABILITA CAMPIONARIA IN MODO TALE CHE: LA PROBABILITA CHE QUELL INTERVALLO ERVALLO CONTENGA IL VALORE VERO DELLA POPOLAZIONE E DEL 95%. 20

21 CALCOLO DEGLI I.C. 95% DEL OR NEGLI STUDI CASO-CONTROLLO OR = a b d c d.s. (log OR) = 1 a + 1 b + 1 c + 1 d ESPOSTI NON ESPOSTI TOTALE CASI CONTROLLI TOTALE OR = = d.s. (log OR) = = IC 95% = OR ± 1.96 d.s. 1 1 log IC = log OR ± 1.96 x 0.28 IC = exp (0.68 ± ) =

22 VALUTAZIONE DEI PARAMETRI CONFONDENTI A) STANDARDIZZAZIONE (generalmente quando si studiano popolazioni) B) STRATIFICAZIONE (generalmente quando si studiano campioni) C) ANALISI MULTIVARIATA (regressione logistica multipla) 22

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24 CONSUMO DI ALCOOL E CARCINOMA ESOFAGEO (K) TOTALE OR = = 2.8 1) FUMO SI TOTALE OR = = 2.0 2) FUMO NO ALCOOL SI ALCOOL NO TOTALE K SI K NO ALCOOL SI ALCOOL NO TOTALE K SI K NO ALCOOL SI ALCOOL NO TOTALE K SI K NO TOTALE OR = =

25 STUDI EPIDEMIOLOGICI 1) DESCRIVERE LA FREQUENZA DI MALATTIA IN UNA POPOLAZIONE (EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA). 2) VALUTARE L ASSOCIAZIONE TRA UNA ESPOSIZIONE E LA FREQUENZA DI MALATTIA (EPIDEMIOLOGIA VALUTATIVA). 25

26 STUDI OSSERVAZIONALI TRASVERSALI (STUDIO CASO- CONTROLLO) LONGITUDINALI (STUDI DI COORTE) - retrospettivo - prospettico - retro e prospettico CONFRONTO SANI- MALATI CONFRONTO ESPOSTI-NON ESPOSTI MISURA DI EFFETTO: ODDS MISURA DI EFFETTO: INCIDENZA MISURA DI CONFRONTO: OR MISURA DI CONFRONTO: RD E RR 26

27 FASI DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA FASE 1: FARMACOLOGIA CLINICA E TOSSICITA. Serve per stabilire la sicurezza del farmaco, il dosaggio, la farmacocinetica. Sono sufficienti soggetti sani, preferibilmente di sesso maschile. FASE 2: RICERCA CLINICA PER GLI EFFETTI DEL TRATTAMENTO. Serve principalmente per studiare l efficacia del farmaco (studi open, add-on etc). Sono sufficienti pazienti. FASE 3: STUDIO CLINICO CONTROLLATO (SCC). Dopo che il farmaco si è dimostrato essere ragionevolmente efficace (FASE 2), viene valutato a piena scala attraverso un confronto con un trattamento standard corrente oppure con placebo. La numerosità varia a seconda dello studio. FASE 4: SORVEGLIANZA POST-MARKETING. Riguarda la rilevazione di eventuali effetti negativi del farmaco. 27

28 IL SIGNIFICATO DEL PROTOCOLLO 28

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31 I DIVERI TIPI DI DISEGNO A) COMPARATIVO SEMPLICE (A 2 BRACCIA) ELEGGIBILITA RANDOM A B VALUTAZIONE DEI RISULTATI 31

32 I DIVERI TIPI DI DISEGNO (cont.) B) COMPARATIVO A PIU DI 2 BRACCIA ELEGGIBILITA RANDOM A B C D VALUTAZIONE DEI RISULTATI N.B. La numerosità delle singole braccia può essere uguale o (per disegno) sbilanciata. 32

33 C) FATTORIALE I DIVERI TIPI DI DISEGNO (cont.) ELEGGIBILITA RANDOM C A B A+B EFFETTO DI A A+ (A+B) vs C + B EFFETTO DI B EFFETTO DI A+B B+ (A+B) vs C + A (A+B) vs SINGOLI TRATTAMENTI 33

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40 RANDOMIZZAZIONE ASSISURA LA COMPARABILITA DELLE POPOLAZIONI RECLUTAMENTO DEL PAZIENTE VERIFICA DELL ELEGGIBILITA ACCETTAZIONE E RANDOMIZZAZIONE CONSENSO DEL PAZIENTE ENTRATA FORMALE NELLA RICERCA ASSEGNAZIONE RANDOMIZZATA DEI TRATTAMENTI DOCUMENTAZIONE EFFICIENZA ED ATTENDIBILITA TIPI DI RANDOMIZZAZIONE: semplice blocchi a permutazione randomizzata moneta sbilanciata stratificata sbilanciata 40

41 TIPI DI RANDOMIZZAZIONE RANDOMIZZAZIONE SEMPLICE BLOCCHI A PERMUTAZIONE RANDOMIZZATA METODO DELLA MONETA INFLUENZATO RANDOMIZZAZIONE STRATIFICATA a) Blocchi a permutazione randomizzata entro strati b) Minimizzazione RANDOMIZZAZIONE SBILANCIATA (2:1 3:2) 41

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43 PRESENTAZIONE DEI RISULTATI RIDUZIONE ASSOLUTA DEL RISCHIO (RAR) RAR=Ic It STUDIO SOLVID, ENALAPRIL vs PLACEBO Ic 510 DECESSI SU 1284 (39.7%) It 452 DECESSI SU 1285 (35.2%) RAR= =4.5% (95% IC 0.8%-8.2%) RIDUZIONE ASSOLUTA DEL RISCHIO (RRR) RRR= (Ic It)/ Ic x 100 NEL SOLVID RRR= ( )/39.7 x100= 11.3% (95% IC 2%-21.6%) NUMERO NECESSARIO DA TRATTARE (NNT) NNT= 1/RAR x 100 NEL SOLVID 1 / 4.5 x100= 22 (95% IC ) 43

44 ANALISI AD INTERIM SCOPI EVITARE CHE UN QUALSIASI PAZIENTE RICEVA NELLA SPERIMENTAZIONE UN TRATTAMENTO DI EFFICACIA PALESEMENTE INFERIORI. EVITARE DI PROTRARRE NEL TEMPO UNO STUDIO CHE E GIA IN GRADO DI FORNIRE UNA RISPOSTA. MA UNA STIMA DI EFFICACIA BASATA SU UN CAMPIONE PIU PICCOLO E IN OGNI CASO MENO PRECISA. 44

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47 IL CALCOLO NUMERICO 47

48 VALIDITA INTERNA INDICA LA CORRETTEZZA METODOLOGICA NELLA CONDUZIONE DELLO STUDIO, IN PRATICA CI DICE SE LA RICERCA E STATA CONDOTTA IN MODO TALE CHE LA DIFFERENZA OSSERVATA TRA I GRUPPI E DA ATTRIBUIRE AL SOLO TRATTAMENTO. VALIDITA ESTERNA INDICA LA POSSIBILITA DI ESTRAPOLARE I RISULTATI A DIFFERENTI POPOLAZIONI (RISULTATI SCIENTIFICAMENTE VALIDI, MA NON UTILIZZABILI ALTROVE). 48

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