Medicine is a science of uncertainty and an art of probability

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1 La medicina è scienza o arte? Medicine is a science of uncertainty and an art of probability William Osler (considerato il padre della medicina moderna )

2 La Repubblica, 23/12/2015

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5 OBIETTIVI DELL EPIDEMIOLOGIA 1. Descrivere lo stato di salute di popolazioni o gruppi = studi descrittivi 2. Analizzare le cause delle malattie ed i fattori che influenzano la loro insorgenza in una popolazione = studi analitici e sperimentali 3. Valutare l impatto di interventi di prevenzione e fornire un supporto razionale alla gestione dei servizi sanitari (health policy) = studi valutativi

6 Le variabili più comunemente studiate in epidemiologia Individuo: età sesso (genere) etnia (razza) Stato civile, istruzione, professione, ecc. Ambiente: luogo tempo comunità, vicini parametri ambientali

7 Le misure in epidemiologia Frequenza Associazione Impatto di un fenomeno morboso o di una condizione di interesse nella popolazione tra un fenomeno morboso e uno o più fattori di rischio/protettivi o di fenomeni morbosi o di fattori di rischio/protettivi tra di loro di uno o più fattori di rischio o protettivi nella popolazione

8 Prevalenza La prevalenza misura il numero totale dei casi di una specifica malattia presenti in un determinato momento in una popolazione Prevalenza (t o ) = N P * K Ove : t 0 = momento in cui i casi sono stati osservati N = numero totale dei casi osservati in t 0 P = entità della popolazione in t 0 K = costante

9 Misure di incidenza Incidenza cumulativa (rischio) = numero complessivo dei nuovi casi di malattia che si verificano in un determinato intervallo di tempo in soggetti a rischio. Essa è una misura del rischio di contrarre la malattia, che per le malattie croniche aumenta con l aumentare del tempo di osservazione. Tasso di incidenza = numero dei nuovi casi di malattia che si verificano nell unità di tempo, in soggetti a rischio. Essa è una misura della frequenza della malattia nel periodo e non aumenta all aumentare della durata dell osservazione se il fenomeno è costante nel tempo.

10 Incidenza cumulativa (rischio) R (t 1 - t 0 ) = N P * K Ove : t 1 - t 0 N = Intervallo di tempo in cui i casi sono stati osservati = Numero di casi di malattia compresi nell intervallo t 1 - t 0 P = Popolazione a rischio al tempo t 0 K = Costante

11 Esempi di calcolo di prevalenza e incidenza cumulativa Prevalenza dei soggetti con infezione da virus dell epatite C nell ASL di Brescia al 31/12/05: Prevalenza = / = 2% Rischio (incidenza cumulativa) di contrarre un infezione da HIV a seguito di puntura con ago infetto su operatori sottoposti a sorveglianza: Rischio = 50 / = 0,5%

12 Calcolo del tasso di incidenza su popolazione N (t) I = P* T * K Dove: I N (t) P T K Tasso di incidenza Numero di casi osservati in un intervallo di tempo Popolazione in cui i casi sono stati osservati Tempo di osservazione Costante (di solito multiplo di 10)

13 Calcolo e interpretazione del tasso in una popolazione: esempio Si sono riscontrati 300 casi di tumore polmonare in 3 anni in una popolazione di abitanti in 3 anni; il tasso di incidenza è: I = 300 / ( *3) = 50 / anni-persona In questo esempio, il denominatore del tasso è costituito da un numero di individui osservati per un certo tempo, che si suppone uguale per tutti, e si esprime in tempo-persona (person-time: anni-persona, mesi-persona, giornipersona). Il tasso esprime la frequenza della malattia nell unità di tempo: è di fatto una media aritmetica della frequenza della malattia nel periodo di osservazione. Nell esempio: si sono osservati in media 50 casi ogni persone per anno nel periodo di osservazione.

14 Calcolo del tasso di incidenza su dati individuali I = N (t) T i * K Dove: T i = somma dei tempi di osservazione (periodi a rischio di sviluppare la condizione in studio) per ciascun individuo

15 1. Tassi grezzi Tasso grezzo quando esprime la misura di tutti gli eventi verificatisi, in un certo periodo di tempo, nell intera popolazione Es. evento morte TM grezzo = N. tot. dei morti popolazione * K

16 Mortalità e letalità Mortalità = N totale morti Popolazione * K Letalità = N morti di una determinata malattia N casi di quella malattia Il tasso di letalità per Aids in Italia è sensibilmente diminuito negli ultimi anni dopo aver raggiunto nella seconda metà degli anni 80 livelli superiori al 90 %, attestandosi al 9% nel 2008.

17 3. Misure proporzionali Consentono di calcolare la frazione del totale degli eventi ascrivibile ad un carattere particolare (es. mortalità proporzionale riferita ad una specifica malattia rapportata ai decessi totali). Possono essere molto utili per valutare il peso relativo di una specifica malattia nell ambito del tipo di patologia di sua appartenenza (es. morti per tumore polmonare vs morti per tutti i tipi di tumori).

18 Es. di misure proporzionali in epidemiologia Mortalità proporzionale per una malattia N.. soggetti morti x una malattia *100 Totale delle morti

19 LE PRINCIPALI CAUSE DI MORTE NEGLI USA NEL 1900 E 2010

20 PRINCIPALI FONTI DEI DATI STATISTICO-EPIDEMIOLOGICI Dati demografici (Censimento, dati anagrafici) Scheda di morte Notifica delle malattie infettive Scheda di dimissione ospedaliera (SDO) Esenzioni ticket sanitario per patologia Prescrizioni farmaceutiche Flussi sanitari ministeriali (denunce INAIL di mal. o infortuni professionale, ecc.) Registri di patologia (Registri Tumori, della malattia Celiaca, Diabetici, ecc.) Studi epidemiologici e banche dati ad hoc

21 SCHEDA DI DIMISSIONE OSPEDALIERA (SDO) Dati anagrafici del paziente Informazioni sulla degenza Giorni di ricovero Procedure diagnostiche ed interventi terapeutici Trasferimenti di reparto Diagnosi di dimissione Notevole importanza amministrativa dopo l introduzione del D.lgs 502/92, del pagamento per prestazione (DRG) Il flusso informativo delle SDO è regolato dal D.M. 26 luglio 1993

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24 18/10/2012 Corriere della Sera

25 La Banca Dati Assistito (BDA) dell ASL di Brescia: patologie individuate e fonti disponibili Esenzioni Farmaci File F SDO Specialistica ambulatoriale Broncopneumopatie X X X Cardiovasculopatie X X X Diabete X X X Dislipidemie X X X Epato-enteropatie X X E/G/Duodenopatie X X HIV/AIDS X X X Insufficienza renale X X X Malattie autoimmuni X X Malattie endocrine X X X Neoplasie X X X X Neuropatie X X X Trapianti X X

26 BDA 2004 dell ASL di Brescia: prevalenza delle singole patologie Numero di persone prese in carico prevalenza (x 1.000) Cardiovasculopatie ,1 Diabete ,6 E/G/Duodenopatie ,3 Dislipidemie ,0 Neoplasie ,8 Neuropatie ,8 Broncopneumopatie ,5 Malattie endocrine ,2 Epato-enteropatie ,2 Malattie autoimmuni ,5 Insufficienza renale ,0 HIV/AIDS ,8 Trapianti 555 0,51 totale patologie totale persone con patologia cronica ,3 senza patologia cronica ,7 di cui nessun contatto ,9 totale assistiti ,0

27 Tabella 31- Stime in base alle prevalenze riportate nel Atlante Italiano del diabete e i dati estratti dalla BDA per la popolazione dell ASL di Brescia (presente in BDA) Tabella- 31 popolazion e BDA anni Stime in base alla prevalenza nel Nord Ovest dati BDA % diabetici diabetici diabetici % diabetici Tutti % % maschi % % femmine % %

28 REGISTRI DI PATOLOGIA Sistemi centralizzati in grado di registrare i dati riguardanti una determinata patologia Importante per il calcolo dell incidenza delle malattie Sono disponibili diversi tipi di registri: Registro tumori Registro nazionale AIDS Registro nazionale della malattia di Creutzfeldt-Jackob Registro nazionale delle malattie rare Sistema epidemiologico integrato dell epatite virale acuta (SEIEVA)

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30 LE MISURE DI ASSOCIAZIONE IN MEDICINA Rapporto tra rischi = Rapporto tra tassi di incidenza, mortalità, sopravvivenza, ospedalizzazione, ecc. = Rapporto tra casi osservati e attesi = (rapporto standardizzato di mortalità, o morbosità = rischio relativo) Rapporto degli odds (= rischio relativo) = Rischio Relativo (RR) Rischio Relativo (RR) SMR Odds Ratio (OR)

31 RISCHIO ASSOLUTO E RISCHIO RELATIVO: DEFINIZIONI Rischio (assoluto) = incidenza cumulativa = esprime la probabilità di sviluppare la malattia in un determinato arco di tempo. Es.: un individuo ha un rischio del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare ischemico in 10 anni ( rischio coronarico ) in relazione alla sua età, sesso, abitudini fumatorie, pressione arteriosa, presenza di diabete mellito e livello di colesterolemia totale. Rischio relativo = esprime il rischio di sviluppare una malattia in presenza di un determinato fattore di rischio (o protettivo) rispetto alla sua assenza. I soggetti che hanno un determinato fattore si dicono esposti, e quelli che non lo presentano si dicono non esposti. Es.: un individuo con il diabete mellito ha un rischio di sviluppare un evento coronarico circa 2 volte maggiore rispetto a quello di un soggetto senza diabete, a parità di tutti gli altri fattori.

32 RISCHIO ASSOLUTO E RISCHIO RELATIVO: MODALITA DI CALCOLO Rischio (assoluto) ( R) : N di eventi in un determinato intervallo di tempo / popolazione a rischio all inizio del periodo di osservazione. Es.: su 10 bambini suscettibili che vengono a contatto con un bambino affetto da morbillo, 9 sviluppano la malattia entro 2 settimane. Rischio di contrarre il morbillo tra contatti non immuni: 9/10 = 90%. Rischio relativo (RR): Rischio o tasso di incidenza negli esposti / Rischio o tasso di incidenza nei non esposti. Es.: il rischio di eventi coronarici a 10 anni è del 20% tra soggetti maschi di 50+ anni con diabete mellito e del 10% tra soggetti della stessa età e sesso, non diabetici, confrontabili con i diabetici per tutti gli altri fattori di rischio. RR = R 1 / R 0 = 20% / 10% = 2.

33 CALCOLO DEL RISCHIO RELATIVO (RR) - 1 Ammalati (M+) Non ammalati (M-) Totale Esposti (Exp+) a b a+b Non esposti (Exp-) c d c+d RR= Incidenza cumulativa negli esposti: a/(a+b) Incidenza cumulativa nei non esposti: c/(c+d)

34 CALCOLO DEL RISCHIO RELATIVO (RR) - 2 Ammalati (M+) Non ammalati (M-) Totale Esposti (Exp+) a b a+b Non esposti (Exp-) c d c+d RR= Tasso di incidenza negli esposti: a/(anni-persona) Tasso di incidenza nei non esposti: c/(anni-persona)

35 CALCOLO DELl ODDS RATIO (OR) Ammalati (Casi) Non ammalati (Controlli) Totale Esposti (Exp+) a b a+b Non esposti (Exp-) c d c+d OR= a / b c / d = a*d b*c Anche l OR è una misura della forza dell associazione e l interpretazione è la stessa del RR (a certe condizioni)

36 RISCHIO RELATIVO (RR) = misura della forza dell associazione tra fattore di rischio e malattia RR= Rischio/incidenza negli esposti Rischio/incidenza nei non esposti RR = 1 il fattore non influenza l insorgenza della malattia RR > 1 il fattore aumenta il rischio di insorgenza della malattia RR < 1 il fattore protegge dal rischio di insorgenza della malattia

37 RISCHIO RELATIVO: INTERPRETAZIONE La differenza tra il rischio relativo e 1 esprime l eccesso di rischio dovuto all esposizione, in genere espresso in percentuale (= aumento o riduzione percentuale dei casi per l esposizione). RR = 1 = 1-1 = 0 non vi è differenza di rischio di malattia tra esposti e non esposti RR = 2 : gli esposti hanno un rischio doppio di malattia RR = 1,25= 1,25-1 = 1 = +25% : gli esposti hanno un rischio di malattia aumentato del 25% RR= 0.25 = 1 / 4 : gli esposti hanno un rischio 4 volte minore) RR= 0,75 = 0,75-1 = - 0,25= - 25% : gli esposti hanno un rischio ridotto del 25% di malattia (l esposizione è protettiva)

38 LIMITI DI CONFIDENZA (CI) Sia il RR che l OR devono essere indicati con i relativi limiti di confidenza, generalmente al 95%, che danno un idea della possibile oscillazione del valore L IC mostra la precisione della stima Un associazione si considera significativa quando il limite di confidenza inferiore del RR o dell OR è superiore a A B C RR (A) = 5 (IC: 0-7); RR (B) = 4 (IC: 3-6); RR (C) = 0.5 (IC: 0-5)

39 LE MISURE DI IMPATTO IN MEDICINA Rischio attribuibile negli esposti Rischio attribuibile di popolazione Proporzione attribuibile negli esposti Proporzione attribuibile nella popolazione Anni di vita perduta (potentially years of life lost = PYLL) Anni di vita perduta, aggiustati per la qualità (quality-adjusted life years = QUALY)

40 IL RISCHIO ATTRIBUIBILE COME MISURA ASSOLUTA Rischio attribuibile negli esposti: n casi verificatisi negli esposti a un certo fattore di rischio e dovuto al fattore Rischio attribuibile nella popolazione: n casi verificatisi nella popolazione dovuti a un certo fattore di rischio presente in una parte della popolazione

41 IL RISCHIO ATTRIBUIBILE COME MISURA RELATIVA: PROPORZIONE ATTRIBUIBILE Proporzione attribuibile (rischio attribuibile %) negli esposti: proporzione di casi dovuti a un certo fattore di rischio sul totale dei casi verificatisi negli esposti Proporzione attribuibile (rischio attribuibile %) nella popolazione: proporzione di casi dovuti a un certo fattore di rischio, presente in una parte della popolazione, sul totale dei casi verificatisi nella popolazione

42 GLI EFFETTI DEL FUMO DI TABACCO SULLA SALUTE: LO STUDIO DEI MEDICI INGLESI (Doll e Peto, 1976) Nel 1951 sono stati arruolati medici inglesi che hanno inviato un questionario sulle abitudini fumatorie (risposta: 69%). I questionari sono stati ri-somministrati nel 1966 e Gli eventi considerati erano: il decesso e la causa di morte. Mortalità annuale x RR RA x Non Fumatori Fumatori Tumore del polmone Malattie cardiovascolari Il RR, e quindi la forza dell associazione, è molto più elevato per il tumore polmonare, ma poiché l incidenza della CHD è più alta, il RA è maggiore per quest ultima. In pratica, anche se per il fumatore è più alto il rischio di sviluppare un K polmonare, un intervento di prevenzione dell abitudine al fumo di sigaretta previene molti più casi di CHD che di K polmonare.

43 Il rischio di cancro del polmone nei non fumatori è 1 su 100 nel corso della vita, nei forti fumatori è di 25 su 100 (RR=25) In chi consuma più di 50 g al giorno di carne rossa lavorata il rischio di cancro del colon passa da circa 5 casi per 100 individui nel corso della vita a 6 per 100 (RR=1,2)

44 3. Tassi standardizzati Tassi grezzi Sono influenzati dalle caratteristiche della popolazione cui si riferiscono (distribuzione per età, sesso, classe sociale, razza, ecc ) Queste caratteristiche sono diversamente rappresentate nelle differenti popolazioni, così come sono soggette a variare nel tempo, all interno della medesima popolazione.

45 Aging is the greatest risk factor for the leading causes of death in developed nations. Risk of death from Alzheimer s Disease, diabetes, heart disease, and cancer increase dramatically with age. Graphs represent data taken from the United States Center for Disease Control database for deaths in 2010.

46 Tassi standardizzati 1. standardizzazione diretta 2. standardizzazione indiretta I tassi standardizzati sono medie pesate dei tassi specifici per la categoria su cui si effettua la standardizzazione (in genere l età)

47 Box Mortalità per tumori in Italia nelle donne nel periodo Tassi grezzi e standardizzati per età sulla popolazione del Tassi per Tasso grezzo Tasso standardizzato Anno

48 Rapporti tra tassi standardizzati Calcolo del rapporto tra due tassi standardizzati con metodo diretto (RR = Rate ratio = rapporto dei tassi) RAPPORTO DEI TASSI (RR) = Tasso St. pop A Tasso St. pop. B * 100 RRB/A = 15/7,5 = 2 La popolazione B ha una mortalità rispetto a quella della popolazione A doppia Il rapporto tra due tassi standardizzati è equiparabile a un rischio relativo

49 RAPPORTO STANDARDIZZATO DI MORTALITA ( STANDARDIZED MORTALITY RATIO,SMR) SMR = N di morti osservati N di morti attesi Se il rapporto è inferiore a 1 significa che il numero degli osservati è inferiore agli attesi, se superiore ad 1 che il numero di osservati è maggiore degli attesi SMR A = 0,79 La popolazione A ha una mortalità per quella determinata malattia del 21% inferiore alle attese SMR B = 1,34 La popolazione B ha una mortalità per quella determinata malattia del 34% superiore alle attese Il rapporto tra osservati e attesi (SMR) è equiparabile a un rischio relativo

50 Rapporto Standardizzato di Mortalità (SMR): interpretazione SMR > 1 SMR = 1 SMR < 1 Pop. Studiata ha una mortalità maggiore della Pop. Standard Pop. Studiata ha una mortalità uguale alla Pop. Standard Pop. Studiata ha una mortalità inferiore della Pop. Standard

51 Mortalità per tumori nei maschi nelle ASL della Lombardia nel Confronto tra tassi grezzi, tassi standardizzati per età sulla popolazione della Lombardia e rapporti di mortalità standardizzati (rapporto tra morti osservati e attesi, SMR). ASL Tasso grezzo (per ) Tasso standardizzato (per ) SMR 01 BERGAMO 34,6 40,1 1,1 02 BRESCIA 36,3 39,6 1,1 03 COMO 33,9 35,0 1,0 04 CREMONA 44,9 41,0 1,1 05 LECCO 35,6 37,7 1,0 06 LODI 42,7 42,5 1,2 07 MANTOVA 38,4 32,1 0,9 08 MILANO CITTA 40,8 34,1 0,9 09 MILANO 1 32,6 37,5 1,0 10 MILANO 2 31,5 39,4 1,1 11 MILANO 3 32,2 35,3 1,0 12 PAVIA 46,2 37,5 1,0 13 SONDRIO 38,5 40,7 1,1 14 VARESE 33,9 34,1 0,9 15 VALLECAMONICA-SEBINO 44,7 51,6 1,4 REGIONE LOMBARDIA 36,5 37,0 1

52 CLASSIFICAZIONE DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI DESCRITTIVI STUDI OSSERVAZIONALI TRASVERSALI CASO-CONTROLLO A COORTE STUDI SPERIMENTALI SPERIMENTAZIONI CLINICHE SPERIMENTAZIONI SUL CAMPO SPERIMENTAZIONI SU COMUNITA

53 TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE ALLA CRONOLOGIA DELL OSSERVAZIONE Inizio dello studio Inizio esposizione 1 Inizio malattia Inizio esposizione Inizio malattia 2 Inizio esposizione 3 Inizio malattia 1 e 2 = studi prospettici 3 = studi retrospettivi 4 4 = studi trasversali

54 STUDI DESCRITTIVI Uno studio descrittivo si propone di descrivere un fenomeno morboso nella popolazione, e quindi le caratteristiche delle persone colpite da una certa malattia, in rapporto al luogo ed al tempo in cui si è verificata. I tre aspetti fondamentali degli studi descrittivi sono: luogo (dove si manifesta una determinata malattia) tempo (quando si manifesta) persone: residenza, età, sesso, razza o etnia, scolarità, occupazione, livello socio-economico, ed altro) (chi si è ammalato)

55 GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI DESCRITTIVI: UN ESEMPIO

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61 Quintili stimatore Kernel La distribuzione spaziale della mortalità tumorale in Lombardia - Maschi

62 Quintili stimatore Kernel La distribuzione spaziale della mortalità tumorale in Lombardia - Femmine

63 Incidenza del carcinoma colo-rettale - Maschi

64 Incidenza del carcinoma colo-rettale - Femmine

65 Consumo di carne rossa (in Kg pro capite 2011)

66 Mortalità per tumori per etnia negli USA,

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68 Il rischio di cancro nei migranti: lo studio sui Giapponesi nelle Hawaii (Kolonel, 2004)

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70 Poliomielite: morbosità in Italia dal 1925 al 2000 Inizio IPV: 1958 Casi notificati x abitanti Inizio OPV: 1964 Obbligo OPV: 1966

71 Andamento temporale della mortalità per tumore negli USA , standardizzati per età - Maschi

72 Andamento temporale della mortalità per tumore negli USA , standardizzati per età - Femmine

73 Andamento temporale dell incidenza del cancro del colon in Inghilterra e Giappone in uomini di anni

74 Sopravvivenza in relazione al livello di inquinamento atmosferico nello studio di sei città negli USA

75 Effetto età, coorte di nascita e periodo di calendario negli studi di andamento temporale L andamento temporale di un fenomeno morboso in periodo più o meno lungo (anni, decadi) può essere dovuto a diversi effetti: - effetto periodo di calendario: per la variazione nel tempo di fattori che aumentano o diminuiscono il rischio di malattia (eventi acuti: guerre, catastrofi naturali, eventi tipo Hiroshima, Chernobil, Bhopal, ecc.; eventi cronici:) - effetto coorte di nascita: per il cambiamento nelle abitudini di vita di soggetti che sono nati nello stesso periodo e hanno acquisito simili abitudini di vita (fumo di tabacco, alimentazione, ecc.) - effetto età: per il cambiamento della struttura per età della popolazione, ad esempio un aumento di incidenza di una malattia cronica per l invecchiamento della popolazione.

76 OBIETTIVI DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI STUDI SPERIMENTALI Valutare gli effetti di un nuovo trattamento su di un gruppo di soggetti o in una comunità STUDI ANALITICI(studi eziologici) Analizzare associazioni tra fattori di rischio (determinanti) o fattori protettivi e la patologia in studio STUDI DESCRITTIVI Descrivere un fenomeno morboso o una condizione di interesse in una comunità

77 TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE ALLA CRONOLOGIA DELL OSSERVAZIONE Inizio dello studio Inizio esposizione 1 Inizio malattia Inizio esposizione Inizio malattia 2 Inizio esposizione 3 Inizio malattia 1 e 2 = studi prospettici 3 = studi retrospettivi 4 4 = studi trasversali

78 DISEGNO DI UNO STUDIO TRASVERSALE (CROSS-SECTIONAL) TEMPO DIREZIONE DELL INDAGINE Popolazione Persone con una determinata esposizione Persone senza una determinata esposizione Malate Non malate Malate Non malate

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81 Gli studi trasversali ripetuti nel tempo con le medesime modalità: la valutazione dei cambiamenti temporali di un evento sanitario Prevalenza dei fumatori on Italia secondo le indagini DOXA condotte tra il 1957 e il 2008

82 MISURE DI ASSOCIAZIONE NEGLI STUDI DI PREVALENZA Si ottengono misurando esposizione e malattia in tutti i soggetti esaminati. I soggetti con la malattia costituiscono casi prevalenti e i soggetti non malati costituiscono i controlli. Si possono calcolare: Odds ratio di prevalenza: si calcola confrontando l odds di esposizione nei casi (malati) e nei controlli (non malati); rappresenta una stima dell odds ratio di incidenza, e quindi del rischio relativo, sotto la condizione di rarità della malattia nella popolazione. Rapporto tra prevalenze: rapporto di prevalenza della malattia in esposti e non esposti; rappresenta una stima del rischio relativo solo se la durata della malattia è uguale in esposti e non esposti.

83 GLI STUDI SPERIMENTALI Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Università degli Studi di Brescia

84 COMITATO ETICO popolazione in studio potenziali partecipanti selezione con criteri definiti non partecipanti invito partecipanti randomizzazione non partecipanti PROGETTO DI UN RCT trattamento controllo

85 CARATTERISTICHE DEI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI (RCT) intervento dei ricercatori: controllo delle condizioni sperimentali (in particolare dell esposizione) braccio di controllo: per confrontare gli esposti (trattati) con un gruppo di non esposti (non trattati) randomizzazione: garantisce la confrontabilità tra i due gruppi perché li rende simili tra loro quanto a composizione dei fattori noti e non noti: si minimizza così il possibile confondimento disegno prospettico: intervallo temporale tra trattamento e outcome cieco/doppio cieco: assenza di interferenze dovute alla consapevolezza del trattamento somministrato o ricevuto

86 DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE TEMPO DIREZIONE DELL INDAGINE Popolazione Persone senza la malattia Esposte Non esposte Malattia Senza malattia Malattia Senza malattia

87 TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE ALLA CRONOLOGIA DELL OSSERVAZIONE Inizio dello studio Inizio esposizione 1 Inizio malattia Inizio esposizione 2 Inizio malattia Inizio esposizione 3 Inizio malattia 1 e 2 = studi prospettici 3 = studi retrospettivi 4 4 = studi trasversali

88 UN ESEMPIO DI STUDIO DI COORTE: LO STUDIO DI TAIWAN SULL ASSOCIAZIONE TRA INFEZIONE HBV CRONICA E HCC (Beasley et al., 1988) soggetti 3454 HBsAg HBsAg- 8,9 anni 3302 non HCC 152 HCC 9 HCC non HCC 152 / = 44/ Rischio relativo (RR) = = 93,6 9 / = 0,47 / 1 000

89 UN ESEMPIO DI STUDIO DI COORTE LO STUDIO DI TAIWAN SULL ASSOCIAZIONE TRA INFEZIONE HBV CRONICA E HCC (Beasley et al., 1988) soggetti 3454 HBsAg HBsAg- 8,9 anni 3302 non HCC 152 HCC 9 HCC non HCC 152 / ( a.p.) = 494,5/ Rischio relativo (RR) = = 98,4 9 / ( a.p.) = 5,3 /

90 DISEGNO DI UNO STUDIO CASO-CONTROLLO TEMPO esposti Non esposti esposti Non esposti DIREZIONE DELL INDAGINE Casi persone con malattia Controlli ( persone senza malattia) Popolazione

91 TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE ALLA CRONOLOGIA DELL OSSERVAZIONE Inizio dello studio Inizio esposizione 1 Inizio malattia Inizio esposizione 2 Inizio malattia Inizio esposizione 3 Inizio malattia 1 e 2 = studi prospettici 4 3 = studi retrospettivi

92 STUDI CASO-CONTROLLO: COMPUTO DELL ODDS RATIO (OR) M + M - Esp + a b a + b Esp - c d c + d a + c b + d N Odds = Prob. / (1-Prob) Odds(esposizione) tra i casi [ a/(a+c) ] / [ 1 - a / (a+c) ] OR = = = Odds(esposizione) tra i controlli [ b/(b+d) ] / [ 1 - b/(b+d] [a/(a+c)] / [(a+c a) / (a+c)] [a/(a+c)] / [c/(a+c)] a / c a * d OR = = = = [b/(b+d)] / [(b+d b)/(b+d] [b/(b+d)] / [d)/(b+d] b / d b * c

93 IL PRIMO STUDIO CASO-CONTROLLO SUL FUMO E TUMORE AL POLMONE (Doll e Hill, 1952) casi controlli fumatori ( a x d ) / ( b x c ) OR=(1350 x 61)/(1296 x 7) = 9.1 non fumatori [(RR - 1) / RR] x 100 RA E % = [(9.1-1)/9.1] x 100 = 89% Numero di sigarette fumate al giorno 0 < casi controlli OR

94 CRITERI DI VALIDITA DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO VALIDITA INTERNA ASSENZA DI DISTORSIONI (BIAS) VALIDITA ESTERNA GENERALIZZABILITA DELLO STUDIO N.B.: Gli errori casuali influenzano la precisione della stima, non la validità dello studio.

95 STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI AUMENTARE LA PRECISIONE DELLE STIME PER RIDURRE L ERRORE CASUALE: Aumentando la dimensione o la durata dello studio Aumentando l efficienza (quantità di informazione per unità di osservazione)

96 STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI AUMENTARE LA VALIDITA DELLO STUDIO PER RIDURRE L ERRORE SISTEMATICO: Validità interna, mediante: Validità esterna SELEZIONE INFORMAZIONE CONFRONTO Controllo del confondimento:misura PREVENZIONE CONTROLLO

97 DISTORSIONI (BIAS) PIU COMUNI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI i SELEZIONE i INFORMAZIONE iconfondimento

98 CONFONDIMENTO Esposizione in studio Associato all esposizione Confondente Malattia Determinante della malattia

99 CONFONDIMENTO Un confondente è fattore di rischio anche in assenza di esposizione (altrimenti è modificatore di effetto) Un confondente è associato all esposizione e quindi diversamente distribuito tra esposti e non esposti Un confondente non è una condizione intermedia tra l esposizione in studio e la malattia Il confondimento comporta una distorsione dell effetto dell esposizione, che può risultare sia in una sovrastima sia in una sottostima dell effetto puro.

100 CONFONDIMENTO: bere caffè, fumo di sigaretta e coronaropatia ESPOSIZIONE (bere caffè) MALATTIA (cardiopatia) VARIABILE DI CONFONDIMENTO (fumo di sigaretta)

101 CONFONDIMENTO: ESEMPIO Si consideri uno studio di coorte su lavoratori di una fabbrica per esposti a possibili cancerogeni respiratori. Per confronto, si considerano gli impiegati della medesima fabbrica, non esposti a cancerogeni nell ambiente di lavoro. I due gruppi sono simili tra loro per età, genere, gruppo etnico e luogo di residenza. Per valutare l esposizione in studio, si calcolano i tassi di incidenza di tumore polmone nei due gruppi, grezzi e stratificati per abitudine fumatoria.

102 Malattia + Malattia - Operai Impiegati RR= 160/ / Fumatori Malattia + Malattia - Operai Impiegati RR= 80/200 40/200 2 Non fumatori Malattia + Malattia - Operai Impiegati RR= 80/800 40/800 2 NO CONFONDIMENTO

103 Malattia + Malattia - Operai Impiegati RR= 170/ / Fumatori Malattia + Malattia - Operai Impiegati RR= 160/800 40/200 1 Non fumatori Malattia + Malattia - Operai Impiegati RR= 10/200 40/800 1 CONFONDIMENTO

104 VALUTARE LA RELAZIONE TRA UNA POSSIBILE CAUSA E UN RISULTATO ASSOCIAZIONE OSSERVATA Potrebbe essere dovuta a bias di selezione o di misura? NO Potrebbe essere dovuta a confondimento? NO Potrebbe essere il risultato del caso? Probabilmente no Potrebbe essere causale? Applica linee guida e formula un parere

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106 LINEE GUIDA PER LA CAUSALITA Relazione temporale La causa precede l effetto? (essenziale) Plausibilità L associazione è coerente con altre conoscenze? (Meccanismo d azione; evidenza proveniente da animali da esperimento) Coerenza Simili risultati si sono visti in altri studi? Forza Qual è la forza dell associazione tra la causa e l effetto? (rischio relativo) Relazione doserisposta L aumento dell esposizione alla possibile causa è associato all aumento dell effetto? Reversibilità Il rimuovere una possibile causa porta alla riduzione del rischio di malattia? Disegno dello studio L evidenza si basa su un valido disegno? Giudicare l evidenza Quante linee di evidenza portano alla conclusione?