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1 farmaanotizie Periodico mensile di informazione della ASL ROMA A su argomenti di farmacoepidemiologia/farmacoeconomia/farmacovigilanza Gennaio 2014 anno 5 n 1 Le interferenze tra i PPI e gli anticoagulanti orali Gli anticoagulanti rappresentano la classe di farmaci con il più alto numero di reazioni avverse che causano mortalità. Il warfarin ad esempio, è il farmaco a cui si addebita il maggior numero di ricoveri ospedalieri, soprattutto per fenomeni di sanguinamento. L apparato gastrointestinale superiore è quello più coinvolto con pazienti che necessitano di trasfusioni nel 62 % dei casi e di trattamenti endoscopici nel restante 38 %. Si calcola poi che circa l 80 % dei pazienti ha bisogno di un ricovero che dura mediamente 23 giorni, con una mortalità intorno al 10 %. Discorso simile vale anche per i cosiddetti antiaggreganti piastrinici come il clopidogrel, utilizzati nelle sindromi coronariche acute, nell angina instabile o nella prevenzione della trombosi dello stent nei pazienti sottoposti ad impianto di stent coronarici, spesso in associazione tra loro (clopidogrel + aspirina). Visti i loro effetti collaterali, questi farmaci vengono in pratica sempre somministrati insieme agli inibitori della pompa protonica (PPI) (omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, lansoprazolo e rabeprazolo), considerati generalmente sicuri anche se possono ridurre l assorbimento degli altri farmaci. Tuttavia, sia il clopidogrel che i PPI vengono metabolizzati a livello epatico dal citocromo P450. I più importanti isoenzimi coinvolti in questo processo sono il CYP3A4 ed il CYP2C19. Quest ultimo è spesso soggetto a polimorfismo con mutazioni genetiche ritenute responsabili di fenomeni potenzialmente pericolosi, come la tendenza alla massima aggregazione piastrinica (MA), ossia ad una condizione che favorisce sicuramente eventi di tipo trombotico. Nel corso degli ultimi anni sono stati effettuati numerosi studi sulle eventuali interferenze che i vari tipi di PPI possono avere sull azione dei farmaci antiaggreganti. È ormai infatti appurato che i PPI, a vario titolo, esercitano un effetto inibitorio sull isoenzima citocromiale CYP2C19, la cui funzione è proprio quella di convertire il clopidogrel da profarmaco a farmaco con attività antiaggregante. Ad esempio il Comitato dell Agenzia Europea dei Medicinali per uso umano (CHMP), a seguito di due studi terminati nell Agosto del 2009, è venuto a conoscenza che sia l omeprazolo che l esomeprazolo possono ridurre i livelli ematici in forma attiva, e quindi i suoi effetti antipiastrinici, del clopidogrel. 1

2 Un altro studio pubblicato nel 2012 dall International Journal of Cardiology ha evidenziato che il pantoprazolo può incrementare il già citato fenomeno della massima aggregazione piastrinica (MA) in pazienti con infarto del miocardio trattati con angioplastica coronarica percutanea (PCI) sotto terapia combinata aspirina/clopidogrel, addirittura indipendentemente dalle eventuali possibili influenze legate al polimorfismo dell isoenzima CYP2C19. Studi pubblicati nel 2011 hanno invece dimostrato che il metabolismo del rabeprazolo è quello tra tutti i PPI meno dipendente dall isoenzima CYP2C19 e dai suoi possibili fenomeni legati al polimorfismo. Di conseguenza, il rabeprazolo può essere considerato l inibitore di pompa protonica che meno interferisce sull attività antiaggregante del clopidogrel. È curioso ricordare poi che il rabeprazolo, è stato, almeno nella regione Lazio, il farmaco PPI meno utilizzato nel 2012, essendo stato prescritto solo nel 2,9 % dei casi nelle formulazioni ad alto dosaggio e nell 1,1 % in quelle a basso dosaggio, e ciò nonostante il suo prezzo di riferimento sia il più basso in entrambi i casi. Una confezione di rabeprazolo di 10 mg costa infatti 3,21 euro contro i 3,22 dell omeprazolo 10 mg, i 4,09 del lansoprazolo 15 mg, i 4,31 del pantoprazolo 20 mg e i 6,08 dell esomeprazolo 20 mg, mentre una confezione di rabeprazolo 20 mg ha un prezzo di circa 5,89 euro contro i 6,07 di omeprazolo 20 mg, i 6,65 di lansoprazolo 30 mg, i 7,79 di pantoprazolo 40 mg e i 7,89 di esomeprazolo 40 mg. Fonti Bibliografiche: 1) AIFA lista di trasparenza settembre 2013 ; 2) Comunicato AIFA su recepimento del comunicato EMEA/EMA/174948/2010 del 17/03/2010; 3) The effect of CYP2C19 Genetic Polymorphism and the concomitant use of Rabeprazole or Esomeprazole on the Anti-platelet action of Clopidogrel Ala Sharara et al., american journal of gastroenterology, 2011; 4) Proton pump inhibitors, genetic polymorphism and response to clopidogrel therapy Himawan Fernando et al., thrombosis and haemostasis 105.6/2011; 5) Pantoprazole significantly interferes with antiplatelet effect of clopidogrel: results of a pilot randomized trial Maria serena Parri et al., international journal of cardiology 14913/2012; 6) Stepherd G et al., the annals of pharmacotherapy, 2012, 46:

3 DETERMINA DELL'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO, 22 NOVEMBRE 2013 (Gazzetta Ufficiale n. 285 del , pag. 58). Istituzione della nota Aifa n. 94. (Determina n. 1081/2013). La nota 94 limita la prescrivibilità e relativa rimborsabilità da parte del SSN degli N3-Pufa - con contenuto di Epa+Dha esteri etilici 85% minimo pari a 850 mg/g - ai pazienti che hanno sofferto una recente sindrome coronarica acuta, e all indicazione per la "prevenzione della morte improvvisa dopo infarto del miocardio". In particolare sono due le categorie di pazienti destinatarie della nuova nota: soggetti in ricovero per sindrome coronarica acuta con o senza innalzamento del tratto St; soggetti con sofferta sindrome coronarica acuta, con o senza innalzamento del tratto St, nei precedenti 90 giorni. Per la prescrizione, in entrambi i tipi di sindrome, è necessario anche il riscontro di alterazioni dei biomarcatori indicativi di danno miocardico inoltre, per la sindrome con innalzamento del tratto St, deve essere soddisfatto uno di questi due requisiti: valore del sopraslivellamento deve essere almeno 0,1 mv in almeno due derivazioni contigue, o blocco di branca sinistra di recente (meno di 24 ore) insorgenza. La durata del ciclo di trattamento rimborsabile è di: 12 mesi nei pazienti che alla dimissione ospedaliera presentano frazione di eiezione superiore al 40%; 18 mesi nei pazienti che alla dimissione ospedaliera presentano frazione di eiezione inferiore al 40%. 3

4 Abolizione Piano terapeutico per gli antipsicotici di ultima generazione Con Determina AIFA del 23 aprile 2013, pubblicata sulla G.U. del 23 maggio 2013 e in vigore dal giorno successivo, è stato abolito l'obbligo di prescrizione con diagnosi e piano terapeutico dei medicinali a base dei seguenti principi attivi: ATC N05AE04 ZIPRASIDONE (Zeldox, etc); ATC N05AH03 OLANZAPINA (Zyprexa, etc); ATC N05AH04 QUETAPINA (Seroquel, etc); ATC N05AH05 ASENAPINA (Sycrest); ATC N05AX08 RISPERIDONE (Risperdal, etc); ATC N05AX12 ARIPIPRAZOLO (Abilify); ATC N05AX13 PALIPERIDONE (Invega). Per la clozapina (ATC N05AH02 CLOZAPINA, Leponex, etc), originariamente inserita nello stesso elenco, il piano terapeutico è stato successivamente di nuovo reintrodotto con Determina AIFA del , G.U. del 6 luglio 2013, pag. 47. La Regione Lazio ha lasciato invariato l'obbligo da parte del medico prescrittore (sia esso lo specialista autorizzato o il MMG) della dichiarazione della compatibilità della formula leucocitaria con il trattamento [per la precisione: "attestazione dell'esecuzione (settimanale per le prime 18 settimane e mensile successivamente) della conta e della formula leucocitaria e della compatibilità dei valori riscontrati con l'inizio, la prosecuzione o la ripresa del trattamento"]. 4

5 A livello Regionale si è stabilito quindi che: I pazienti in possesso di piano terapeutico in corso di validità, si recheranno dallo specialista per la redazione della scheda prescrittiva regionale da consegnare al MMG, solo alla scadenza del suddetto piano. I pazienti naive riceveranno dallo specialista la scheda di prescrizione regionale da consegnare al MMG. In entrambi i casi il MMG provvederà alla prescrizione su ricettario SSR per assicurare la continuità terapeutica. Fonti Bibliografiche: Determina AIFA del 23 aprile 2013, pubblicata sulla GU del 23 maggio 2013; Determina AIFA del , GU del 6 luglio 2013 pag 47; Nota Regione Lazio del

6 Fac-simile del modulo della Regione Lazio per la prescrizione di antipsicotici atipici Riviste consigliate: Le Infezioni in Medicina Infectious Diseases Journal and Website Siti consigliati: Comitato di Redazione: Dott. Luigi Bellante Dott. Riccardo Rivolta Dott.sa Patrizia Montinaro Dott.sa Giovanna Riccioni Dott.sa Maria Rosaria Macripò UOC Farmacoeconomia, Farmacoepidemiologia e Farmacovigilanza ASL ROMA A - via Ariosto 3/9, 00185, ROMA, Fax 06/ , Tel 06/ ; [email protected] 6