Tipizzazione genetica degli enzimi del citocromo P450 in psichiatria: applicazioni cliniche

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1 Università degli Studi di Messina Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale UOSD di Farmacologia Clinica, AOU Policlinico Messina Tipizzazione genetica degli enzimi del citocromo P450 in psichiatria: applicazioni cliniche Edoardo Spina

2 Personalizzazione della terapia farmacologica in psichiatria Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche Test farmacogenetici

3 Fattori che influenzano la risposta ai farmaci Genetici - enzimi metabolizzanti - trasportatori - bersagli terapeutici Fisiologici - età - sesso Farmacocinetica Farmacodinamica Risposta farmacologica Patologici - malattie epatiche - malattie renali Ambientali - terapie concomitanti - dieta - fumo - alcool

4 Controllo genetico della risposta ai farmaci attivi sul SNC Target farmacogenetici Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo Geni che codificano per i trasportatori Geni che codificano per i bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.)

5 Zanger and Schwab, Pharmacol Ther 2013; 138:

6 Polimorfismo genetico del CYP2D6 Mutazioni del gene che codifica per il CYP2D6 possono produrre isoforme con attività enzimatica assente, ridotta o aumentata che determinano 4 gruppi di individui: Metabolizzatori lenti (PM) X X 3-10% Metabolizzatori intermedi (IM) X 30-40% Metabolizzatori rapidi (EM) 50-60% Metabolizzatori ultrarapidi (UM) 1-10%

7 Polimorfismo genetico nel metabolismo dei farmaci Significato clinico L enzima polimorfo è il principale responsabile dell eliminazione del farmaco Un polimorfismo genetico relativo ad un enzima del metabolismo può avere significato clinico nell uso di uno specifico farmaco se: Eventuali metaboliti non hanno azione farmacologica Il farmaco ha un basso indice terapeutico

8 Isoenzimi coinvolti nel metabolismo degli psicofarmaci CYP1A2 CYP2B6 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina, trazodone, mirtazapina, duloxetina, agomelatina Antipsicotici: aloperidolo, clozapina, olanzapina, asenapina Antidepressivi: bupropione, sertralina CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Antidepressivi: fluoxetina Stabilizzatori dell umore: acido valproico Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, citalopram,escitalopram Antipsicotici: clozapina Ansiolitici: diazepam, clobazam Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, fluvoxamina,paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, mirtazapina, duloxetina Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, zuclopentixolo, clozapina, olanzapina, risperidone, aripiprazolo Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, mirtazapina, nefazodone, reboxetina Antipsicotici: aloperidolo, clozapina, quetiapina, risperidone, aripiprazolo, ziprasidone Ansiolitici: alprazolam, midazolam, triazolam Stabilizzatori dell umore: carbamazepina

9 CYP2D6

10 Polimorfismo genetico del CYP2D6 Enzima CYP2D6 Locus genetico 22q13.1 Alleli Fenotipi CYP2D6*1 (wild-type) CYP2D6*3 (1-2%) CYP2D6*4 (12-21%) CYP2D6*5 (4-5%) CYP2D6*10 (presente in popolazioni orientali) CYP2D6*17 (presenti in popolazioni africane) CYP2D6*2x2 (1-10%) Metabolizzatori lenti (PM)(3-10%) Metabolizzatori intermedi (IM)(30-40%) Metabolizzatori rapidi (EM)(50-60%) Metabolizzatori ultrarapidi (UM)(1-10%)

11 Enzima Substrati Inibitori Induttori CYP2D6 Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, mirtazapina, vortioxetina Antipsicotici: aloperidolo, clorpromazina, perfenazina, tioridazina, zuclopentixolo, clozapina, olanzapina, risperidone, aripiprazolo Fluoxetina Paroxetina Sertralina Duloxetina Bupropione Tioridazina Perfenazina Non inducibile Farmaci per ADHD: atomoxetina

12 Farmacocinetica della nortriptilina in soggetti di differente genotipo Dalen et al., Clin Pharmacol Ther 1998; 63:

13 Polimorfismo genetico del CYP2D6 ed effetti indesiderati da desipramina Spina et al., Eur J Clin Pharmacol 1997; 51:

14 Dosaggio ottimale di nortriptilina e genotipo CYP2D6 Meyer, Nat Rev 2004; 5:

15 Farmacocinetica della venlafaxina in EM e PM Lessard et al., Pharmacogenetics, 1999; 9:

16 Polimorfismo genetico CYP2D6 e dosaggio antidepressivi Kirchheiner et al., Mol Psychiatry 2004; 9:

17 Genotipo CYP2D6 e livelli plasmatici di risperidone Scordo et al., Psychopharmacology 1999; 147:

18 Genotipo CYP2D6 e livelli plasmatici di aripiprazolo Hendset et al., Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:

19 Polimorfismo genetico CYP2D6 e dosaggio antipsicotici Kirchheiner et al., Mol Psychiatry 2004; 9:

20 CYP2C19

21 Polimorfismo genetico del CYP2C19 Enzima Locus genetico Alleli Fenotipi CYP2C19 10q24.1-q24.3 CYP2C19*1 (wild-type) CYP2C19*2 (11-15% nei caucasici, 25-30% negli orientali) CYP2C19*3 (0-1% nei caucasici, 5-10% negli orientali) CYP2C19*17 (aumentata attività) Metabolizzatori lenti (PM)(*2/*2)(*2/*3)(*3/*3) Metabolizzatori intermedi (IM)(*1/*2)(*1/*3) Metabolizzatori rapidi (EM)(*1/*1)) Metabolizzatori ultrarapidi (UM)(*17/*17)

22 Enzima Substrati Inibitori Induttori CYP2C19 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, citalopram, escitalopram Antipsicotici: clozapina Ansiolitici: diazepam, clobazam Fluvoxamina Fluoxetina Carbamazepina Fenitoina Fenobarbitale

23 Genotipo CYP2C19 e concentrazioni plasmatiche di escitalopram Rudberg et al., Clin Pharmacol Ther 2008; 83:

24 Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antidepressivi Antidepressivo Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Duloxetina Reboxetina Mirtazapina Bupropione Agomelatina Vortioxetina Enzima CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 CYP1A2, CYP2D6 CYP2D6, CYP3A4 CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4 CYP1A2, CYP2D6 CYP3A4 CYP2D6, CYP3A4 CYP2B6 CYP1A2 CYP2D6, CYP3A4, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19

25 Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici Antipsicotico Enzima Amisulpride Aripiprazolo Asenapina Clozapina Olanzapina Paliperidone Risperidone Quetiapina Ziprasidone Limitato metabolismo epatico CYP2D6, CYP3A4 CYP1A2, UGT1A4 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP1A2, UGT, CYP2D6 Limitato metabolismo epatico CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4

26 Informazioni farmacogenetiche in scheda tecnica Da scheda tecnica di aripiprazolo a rilascio prolungato Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere pari a 300 mg.

27 Pharmacogenetic guidelines using CYP2D6 and CYP2C19 for dosing psychiatric drugs Spina and de Leon, J Neural Trasm 2015; 122: 5-28

28 Riassunto delle principali linee guida Sono consigliate modificazioni dello schema di dosaggio o l utilizzo di altri farmaci in: metabolizzatori lenti per il CYP2D6 che assumono antidepressivi triciclici, venlafaxina, aripiprazolo, aloperidolo, risperidone o zuclopentixolo metabolizzatori ultrarapidi per il CYP2D6 trattati con antidepressivi triciclici, venlafaxina, aripiprazolo, aloperidolo, risperidone, zuclopentixolo o atomoxetina metabolizzatori lenti per il CYP2C19 che assumono amitriptiilina, imipramina, clomipramina, sertralina, citalopram o escitalopram metabolizzatori ultrarapidi per il CYP2C19 che assumono amitripilina, citalopram o escitalopram

29 Expert Rev Mol Diagn 2006; 6: microarray per applicazioni cliniche nell ambito della farmacogenetica Possibilità di identificare varianti genetiche e mutazioni comuni dei geni codificanti per CYP2D6 e CYP2C19 (metabolismo di farmaci antipsicotici, antidepressivi, analgesici, antipertensivi, ecc.)

30 GeneSight Psychotropic test (combinatorial process) Winner et al., Yale J Biol Med 2015; 88:

31 Conclusioni La tipizzazione genetica per gli isoenzimi CYP2D6 e CYP2C19 può aiutare il clinico nella scelta della dose da prescrivere nel caso di alcuni antidepressivi ed antipsicotici ed in situazioni cliniche particolari quali mancata risposta o presenza di reazioni avverse. La conoscenza del genotipo CYP2D6 e CYP2C19 può costituire un utile complemento al monitoraggio plasmatico consentendo di identificare soggetti con gradi estremi di metabolismo. La tipizzazione genetica degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 può essere utile ai fini della ricerca, ma ha una limitata utilità nella pratica clinica psichiatrica.

32 Grazie per l attenzione!