Antidepressivi. Disturbi bipolari (presenza di uno o più disturbi maniacali o ipomaniacali) Ciclotimia Terapia: litio, valproato
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- Cinzia Masini
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1 Antidepressivi Disturbi dell umore alterazione dell umore accompagnate da sindromi maniacali e/o depressive, non secondarie ad altri disturbi organici Disturbi bipolari (presenza di uno o più disturbi maniacali o ipomaniacali) Ciclotimia Terapia: litio, valproato Disturbo depressivo maggiore Profonda tristezza, pessimismo, povertà ideativa, autocommiserazione, ansia segni vegetativi (insonnia/ipersonnia, anoressia/bulimia, alterazioni neuroendocrine) Terapia: antidepressivi
2 Gli antidepressivi furono scoperti attorno agli anni 50. Ad oggi sono commercializzate almeno 7 classi di antidepressivi. Classificazione degli antidepressivi in base al profilo farmacologico Antidepressivi triciclici Bloccanti non selettivi del reuptake di NE e 5HT con azione antagonista su recettori muscarinici, istaminergic (H1 e H2), adrenergici alfa-1, 5HT2, e canali rapidi del sodio (effetto chinidino-simile) Inibitori delle MAO Prima generazione (irreversibili, non selettivi) Seconda generazione (RIMA; reversibili e MAOa selettivi) Bloccanti selettivi del reuptake di 5HT (SSRI) Fluoxetina, sertralina Bloccanti selettivi del reuptake di NE Reboxetina Bloccanti del reuptake di 5HT, NA e DA Venlafaxina Bloccanti del reuptake di 5HT e dei recettori 5HT2 Nefazodone Bloccanti dei recettori alfa2, 5HT2 e 5HT3 Mianserina, mirtazapina Prodotti naturali: iperico (erba di S. Giovanni) ETC (ancora il rapido ed efficace trattamento per la depressione severa)
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4 La depressione è una patologia diffusa (10% popolazione) I non responders sono almeno il 30% Depressione o depressioni? Profilo serotoninergico o noradrenergico? Dai TCA ai nuovi antidepressivi più sicuri Latenza abbreviata
5 L ipotesi monoaminergica della depressione mutuata dagli effetti dei ff piuttosto che da evidenze sperimentali L effetto terapeutico è associato ad un aumento acuto del rilascio di monoamine (non solo blocco del reuptake ma anche autocettori ed eterocettori) che determina modificazioni plastiche a lungo termine Es. down-regulation rec β (no SSRI), α2, 5HT2 (no ECT), 5HT1A, D2. Esiste una via finale comune? Aum trasmiss 5HT e DA?
6 Uptake NA Uptake 5HT Imipramina DMI Clomipramina Amitriptilina Nortriptilina
7 Ampia casistica Antidepressivi triciclici Efficacia comprovata, sop nelle depressioni severe, riferimento clinico Letali in overdose Mecc azione terapeutica: bloccanti non-selettivi del reuptake di NE e 5HT. Mecc azione tossica: azione antagonista su recettori muscarinici, istaminergici H1 e H2, adrenergici α1, 5HT2, e canali rapidi del sodio (eff chinidino simile). La somministrazione ad un individuo sano o depresso NON provoca elevazione dell umore (a differenza degli imao), bensì: sedazione, sonnolenza, stordimento Ipotensione ortostatica e techicardia Effetti anticolinergici Questi effetti vanno incontro a tolleranza entro alcuni giorni (avvertire il pz!) Per minimizzarli, scalare il dosaggio Gli effetti terapeutici compaiono dopo 4-6 settimane
8 Farmacocinetica Elevata lipofilia, buon ass per os T1/2 lungo: monosomm (in genere serale) Legame alle proteine plasmatiche Metabolismo epatico (CYP) Demetilazioni (CYP3A3-4) Ossidazioni (CYP1A2 e 2D6) Metaboliti attivi con T/2 lunghi (7-10 gg) Posologia Amitriptilina mg/die DMI mg/die Dose letale 1-2 g Nel caso di TCA sedativi, raccomandata la somm serale INTERAZIONI Potenzialmente rilevanti perché hanno un basso IT e si legano molto alle prot plasmatiche Interazioni farmacocinetiche Ff spiazzanti i TCA dalle prot (FANS, fenotiazine) Ff che interferiscono col metabolismo epatico (es induttori epatici aumento metab TCA) Interazioni farmacodinamiche Alcool e altri neurodeprimenti Anticolinergici
9 Tossicità Hanno un basso indice terapeutico Letali 1-2 g Organi bersaglio: cuore e SNC Cuore Tachicardia, aritmia sinusale (blocco muscarinico) Blocco AV e aritmie ventricolari da rientro (effetto chinidino simile) SNC: sindrome anticolinergica centrale (SAC) tipica di atropina ed alcune solanacee, fenotiazine, anti H1, funghi (a. muscaria) Stimolazione poi depressione SNC Disturbi memoria recente Disturbi orientamento temporo-spaziale Eccitamento psicomotorio Allucinazioni (soprattutto visive) Alterazioni motorie Delirio Disartria Poi insuff cerebrale fino a coma con insuff respiratoria (rare le convulsioni) Segni di blocco parasimpatico periferico Midriasi paralisi dell accomodazione Blocco sudorazione (congestione viso, ipertermia) Blocco secrezioni tratto respiratorio e GI Blocco peristalsi e minzione Bradicardia + tachicardia Questo quadro può essere variato a seconda del profilo farmacologico della sostanza
10 Indicazioni terapeutiche Depressioni unipolari endogene (meglio se associate a anoressia, insonnia e perdita di peso) TCA sedativi (depressione con ansia e agitazione) DMI (depressione con inibizione psicomotoria) Non indicati: depressioni reattive, con componenti psicotiche, distimie. Gravi sindromi ansiose Attacchi di panico, disturbo ossessivo-compulsivo, agorafobia, disturbo d ansia generalizzato Disturbo post-traumatico da stress Disassuefazione da fumo di tabacco Bupropione Enuresi
11 SSRI Capostipite: Fluoxetina (PROZAC ) Efficacia terapeutica simile ai TCA ma minori effetti collaterali NO sedazione, NO effetti anticolinergici, NO aritmie, NO ipotensione, NO aumento peso NON letali in overdose Mecc azione terapeutica: bloccanti selettivi del reuptake 5HT. Non possiedono gli effetti recettoriali tipici dei TCA Eff collaterali SNC: ansia, nervosismo, insonnia (stim 5HT2), anoressia GI: nausea, vomito, crampi (stim 5HT3) Funzione sessuale: ritardo eiaculazione, anorgasmia
12 Interazioni Farmacocinetiche Gli SSRI sono inibitori dei CYP SSRI + TCA SSRI + imao o altri agenti potenzianti la trasmissione serotoninergica (sindrome serotoninergica) Indicazioni terapeutiche Depressione Disturbi d ansia: Attacchi di panico, disturbo ossessivo-convulsivo, agorafobia, disturbo d ansia generalizzato Disturbo post-traumatico da stress Fobie sociali Disturbi alimentari
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