Interazioni farmaco-organismo

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1 Interazioni farmaco-organismo Farmacodinamica Si occupa dello studio degli effetti biochimici e fisiologici/patologici dei farmaci e dei loro meccanismi d azione Generalmente gli effetti sono conseguenza di un interazione fisica dello xenobiotico con uno o piu recettori

2 Recettori

3 Recettori Macromolecole o insieme di macromolecole cellulari direttamente e specificatamente deputate alla trasmissione di un segnale chimico tra e all interno delle cellule L interazione fra ligandi (es. farmaci, ormoni, neurotrasmettitori) e i loro recettori e responsabile di un cambiamento delle funzioni cellulari (risposta). L interazione ligando-recettore e generalmente mediata da legami deboli

4 Recettori Recettore di superficie recettore ligando membrana plasmatica Recettore intracellulare recettore recettore nucleo

5 Recettori Vari tipi di macromolecole in una cellula o in un organismo possono potenzialmente essere siti recettoriali per un farmaco (es. proteine, DNA) Uno stesso recettore puo avere piu di un ligando e viceversa (influenza anche della dose) Non sempre nota l identita o la funzione del recettore di una sostanza endogena o esogena Non tutti i farmaci o sostanze tossiche agiscono attraverso un interazione recettoriale

6 Come si studia l interazione tra un farmaco e il suo recettore?

7 L INTERAZIONE FARMACO RECETTORE PUO ESSERE COSI SCHEMATIZZATA F + R FR EVENTO BIOCHIMICO CELLULARE EFFETTO FINALE Curva di interazione ligando-recettore Curva dose-risposta

8 Curva di interazione ligando-recettore F + R FR [FR] = [R T ] [FR] 50 - [FR] = [F] [R T ] K d + [F] 0 K d Log [F] K d : misura dell affinita

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10 Concetto di affinita Affinita crescente C B A [FR] 50-0 Log [F]

11 Curva dose-risposta E max Efficacia: Capacita di generare un effetto biologico Effetto % 50-0 ED 50 Log [Dose] ED 50 :misura della potenza

12 Concetto di potenza Potenza crescente Effetto % 50 - C B A 0 Log [Agonista]

13 Concetto di potenza

14 Morphine Aspirin

15 Efficacy

16 DEFINIZIONI AGONISTI: farmaci che si legano a recettori e sono in grado di generare una risposta biologica (generalmente mimano gli effetti di composti endogeni) Due tipi principali AGONISTI COMPLETI: la loro efficacia (o attivita intrinseca) è sufficiente per ottenere la risposta massimale AGONISTI PARZIALE: ad occupazione recettoriale completa producono una risposta massima inferiore rispetto a quella degli agonisti completi

17 Agonisti parziali Agonista completo Effetto % 50 - Efficacia Agonisti parziali 0 Log [Dose]

18 DEFINIZIONI ANTAGONISTI: farmaci che, pur legandosi ad un recettore, sono incapaci di produrre un effetto da soli, ma inibiscono l effetto di un agonista che agisca sullo stesso recettore ANTAGONISMO REVERSIBILE: antagonista compete con l agonista per il legame con il recettore ANTAGONISMO IRREVERSIBILE: antagonista puo legarsi al recettore in modo irreversibile (legami covalenti); l affinità può essere così alta che il recettore non è più disponibile per l agonista

19 Antagonismo reversibile (competitivo) Risposta Recettore Agonista Sito di legame

20 Antagonismo reversibile (competitivo) X Risposta Recettore Agonista Sito di legame Antagonista competitivo

21 Antagonismo reversibile (competitivo) Risposta Recettore Agonista Sito di legame Antagonista competitivo

22 Antagonismo reversibile (competitivo) Effetto % 50-0 Agonista da solo Agonista con antagonista competitivo Agonista con 5x antagonista competitivo Log [Agonista]

23 Antagonismo irreversibile (non competitivo): caso 1 Risposta Recettore Agonista Sito di legame agonista Sito di legame antagonista

24 Antagonismo irreversibile (non competitivo): caso 1 X Risposta Recettore Sito di legame agonista Sito di legame antagonista Agonista Antagonista non competitivo

25 Antagonismo irreversibile (non competitivo): caso 1 X Risposta Recettore Sito di legame agonista Sito di legame antagonista Agonista Antagonista non competitivo

26 Antagonismo irreversibile (non competitivo): caso 2 Risposta Recettore Agonista Sito di legame agonista

27 Antagonismo irreversibile (non competitivo): caso 2 X Risposta Recettore Sito di legame Agonista Antagonista non competitivo

28 Antagonismo irreversibile (non competitivo): caso 2 X Risposta Recettore Sito di legame Agonista Antagonista non competitivo

29 Antagonismo irreversibile (non competitivo)

30 Antagonismo irreversibile (non competitivo) Agonista completo Effetto % 50 - Efficacia [Antagonista] 0 Log [Agonista]

31 Effects of phenoxybenzamine in a tissue model 100 Tension (% of maximum) Phenoxybenzamine µm 0.8 µm Noradrenaline (µm)

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36 Classificazione risposte farmacologiche Graduali Non misurabili in continuo Quantali (tutto o nulla) Misurabili in continuo; risposta aumenta progressivamente all aumentare della dose e tende ad un massimo (es. pressione sanguigna, attivazione enzima) Possono essere classificate con un voto o stadio. Distanza tra i diversi stadi priva di significato (es. formazione di ulcere, grado di dolore) Rappresentano caso estremo di quelle non misurabili. Stadi possibili solo due (es. morte, remissione malattia)

37 Curva dose risposta: DL50 Dose letale 50 (DL50) Dose (derivata statisticamente) alla quale ci si aspetta che il 50% degli individui muoia.

38 Cumulative Frequency Distribution QUANTAL DOSE- RESPONSE CURVE Frequency Distribution

39 Margine terapeutico Definito come la distanza tra la dose necessaria per ottenere l effetto desiderato e la dose che provoca l effetto tossico Piu ampio e questo margine di sicurezza tanto minore e il pericolo per il paziente

40 Effetti terapeutici e tossici DE 50 (DOSE EFFICACE MEDIANA): dose alla quale il 50% della popolazione mostrano l effetto specificato DT 50 (DOSE TOSSICA MEDIANA): dose richiesta per produrre un effetto tossico nel 50% della popolazione 100 % Degli individui che rispondono Effetto terapeutico Effetto tossico DE 50 DT Log Dose

41 Curva dose risposta: IT Indice terapeutico (IT) Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco DT 50 DE 50

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43 DT 50 DE 50

44 Curva dose risposta: IT Indice terapeutico (IT) Fornisce indicazioni sulla manegevolezza di un farmaco DT 50 DE 50 Non sempre misura attendibile della sicurezza di un farmaco

45 Curva dose risposta: MS Farmaco A Farmaco B Effetto terapeutico Log [Dose] Effetto tossico

46 Curva dose risposta: MS Margine di Sicurezza (MS) DT 1 DE 99

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49 Interazione farmacologica MODIFICAZIONE DEGLI EFFETTI DI UN FARMACO INDOTTA DALLA CONTEMPORANEA PRESENZA DI UN ALTRO FARMACO (CONSEGUENZE POSITIVE O NEGATIVE) LE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE POSSONO ESSERE ESSENZIALMENTE DI DUE TIPI: FARMACODINAMICHE FARMACOCINETICHE

50 Interazioni farmacodinamiche Additivita Antagonismo Sinergismo Potenziamento La combinazione di piu sostanze provoca un effetto pari alla somma delle risposte individuali attese (es. ansiolitici, tranquillanti) Interferenza sugli effetti di una sostanza da parte di un altra (anche antagonismo funzionale, chimico, recettoriale) L esposizione a piu sostanze provoca un effetto superiore alla somma delle risposte individuali attese (es. trimetroprim + sulfametossazolo) Due farmaci possiedono un attivita qualitativamente differente. Solo uno dei due farmaci esercita l effetto, il secondo ne potenzia l azione (es. caffeina e propifenazone)

51 Interazioni farmacocinetiche SI VERIFICANO QUANDO UN FARMACO ALTERA L ASSORBIMENTO, LA DISTRIBUZIONE, IL METABOLISMO O L ESCREZIONE DI UN ALTRO, CAUSANDO COSÌ UN AUMENTO O UNA RIDUZIONE NELLLA QUANTITÀ DEL FARMACO DISPONIBILE NON SONO FACILMENTE PREVEDIBILI E MOLTE DI LORO INTERESSANO SOLO UNA RIDOTTA PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE ASSUMONO LA COMBINAZIONE DI FARMACI

52 Interazioni farmacocinetiche ESEMPI: Assorbimento IL Ca 2+ O IL FERRO FORMA UN COMPLESSO INSOLUBILE CON LE TETRACICLINE RITARDANDO IL LORO ASSORBIMENTO LA COLESTIRAMINA USATA NEL TRATTAMENTO DELLE IPERCOLESTEROLEMIE SI LEGA A PARECCHI FARMACI (WARFARIN, DIGOSSINA) PREVENENDONE L ASSORBIMENTO

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54 Interazioni farmacocinetiche ESEMPI: Assorbimento ANTIBATTERICI AD AMPIO SPETTRO POSSONO PORTARE AD UN MAGGIORE ASSORBIMENTO DI FARMACI COME DIGOSSINA A SEGUITO DELLA RIDUZIONE DELLA NORMALE FLORA BATTERICA INTESTINALE L ADRENALINA RIDUCE L ASSORBIMENTO DI ANESTETICI LOCALI DATI PER VIA PARENTERALE

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56 Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche I SITI DI LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE NON SONO SPECIFICI E UN FARMACO PUÒ SPIAZZARE UN ALTRO AUMENTANDONE COSI LA QUOTA LIBERA SE METABOLISMO NON INTERVIENE (SIGNIFICATIVO PER FARMACI CON UN LEGAME > 90% E CON BASSO INDICE TERAPEUTICO)

57 Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A Farmaco B Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4: Legame Farmaco B- proteine plasmatiche 2:1 libero 6 4 Livello tossico Il farmaco B spiazza il 50 % del farmaco A legato alle proteine plasmatiche 2 0 Livello terapeutico

58 Interazioni farmacocinetiche Metabolismo MOLTI FARMACI SONO METABOLIZZATI A LIVELLO EPATICO L INDUZIONE DEL SISTEMA ENZIMATICO MICROSOMIALE DA PARTE DI UN FARMACO PUÒ AUMENTARE LA VELOCITÀ DEL METABOLISMO DI UN ALTRO FARMACO, DETERMINANDONE UN CALO DI CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E UNA RIDUZIONE DELL EFFETTO (ES. FENITOINA E CONTRACCETTIVI ORALI)

59 Interazioni farmacocinetiche Metabolismo QUANDO UN FARMACO INIBISCE IL METABOLISMO DI UN ALTRO SI POSSONO PRODURRE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE PIÙ ALTE, CON RISCHIO DI TOSSICITÀ (ES. ERITROMICINA, CIMETIDINA) LE VIE METABOLICHE PIU IMPORTANTI DA UN PUNTO DI VISTA DI INTERAZIONE IN FASE DI METABOLISMO SONO QUELLE DIPENDENTI DAL CYP450

60 Interazioni farmacocinetiche Metabolismo A VOLTE INTERAZIONI IN FASE DI METABOLISMO SONO SFRUTTATE PER FINI TERAPEUTICI (ES. L- DOPA E BENSERAZIDE)

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62 Interazioni farmacocinetiche Escrezione renale I FARMACI SONO ELIMINATI ATTRAVERSO I RENI SIA PER FILTRAZIONE GLOMERULARE SIA PER SECREZIONE TUBULARE ATTIVA FARMACI CHE UTILIZZANO LO STESSO SISTEMA DI TRASPORTO ATTIVO NEI TUBULI RENALI POSSONO COMPETERE TRA LORO PER L ESCREZIONE (ES. PENICILLINA E PROBENECID; AZITROMICINA E DIGOSSINA)

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64 Interazioni farmacocinetiche Escrezione renale MODIFICAZIONI DEL ph URINARIO POSSONO CONDIZIONARE IL RIASSORBIMENTO DI FARMACI ACIDI O BASICI (ES. ALCALINIZZANDO LE URINE CON BICARBONATO DI SODIO SI FAVORISCE L ELIMINAZIONE DEI BARBITURICI)

65 Escrezione renale