Relazione dose-effetto

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1 Farmacodinamica Dopo essere stato assorbito, entrato in circolo e distribuito nei vari tessuti, il farmaco raggiunge il sito attivo dove svolge la sua azione. Definiamo: Effetto farmacodinamico quando il farmaco interagisce con una struttura facente parte dell organismo stesso; Effetto chemioterapico qualora la struttura con la quale interagisce il principio attivo fa parte di un organismo esterno (invasore). Effetto tossico è sempre dovuto ad un effetto farmacodinamico.

2 Farmacodinamica 2 L effetto di questa interazione può risultare da: 1.Un azione competitiva nei riguardi di una sostanza endogena e capace di influenzarne l azione (antagonisti o inibitori). 2.Cambiamento conformazionale del recettore con conseguente alterata specificità e modificata azione biologica. 3.Depolarizzazione e rottura di una membrana con variazioni dello scambio interno esterno nella cellula interessata. 4.Reazione con enzimi preposti alla formazione di sostanze naturali (aumento o diminuzione della loro produzione). 5.Liberazione di sostanze endogene attive da siti di deposito.

3 Relazione dose-effetto Farmacodinamica 3 Per un chimico farmaceutico diventa fondamentale valutare quantitativamente l effetto biologico. Normalmente si utilizza una rappresentazione grafica dell effetto contro la dose. Dovendo studiare la relazione dose-effetto si può lavorare: 1.A dosi prefissata e ciò consente di rilevare composti dotati della stessa risposta massima ma con potenze diverse. Con questo metodo però possono essere scartati anche farmaci che risultano inattivi, anche se di poco, alla dose prefissata. 2.A dosi variabili di principio attivo (preferibile).

4 Farmacodinamica 4 Dal grafico 1 possiamo vedere che i tre composti danno risposte differenti che il metodo precedente non è in grado di valutare. Nel grafico effetto vs tempo (2) la potenza di due farmaci è data dalle loro AUC. Ma sebbene queste siano pressoché identiche, valutando la curva solo nel tratto del massimo effetto possiamo dire che A è molto più attivo di B. 1 2

5 Farmacodinamica 5 Riportando in grafico l effetto vs la dose espressa come log della concentrazione otteniamo una curva sigmoide caratterizzata da quattro parametri. Potenza determinata dalla posizione della curva sull asse delle ascisse (dipende da ADME). Farmaci troppo potenti possono causare problemi di dosaggio. Pendenza della curva data dalla porzione rettilinea della curva. Sostanze che mostrano anologa pendenza sono confrontabili in modo quantitativo in termini di potenza.

6 Farmacodinamica 6 Efficacia che è determinata dall effetto massimo ed è ben distinta dalla potenza. Variabilità data dal fatto che l effetto di un farmaco non è mai uguale in tutti i pazienti. Al fine di valutare la variabilità è possibile costruire la curva quantale nel grafico % individui vs log dose per un dato effetto. In modo analogo si può riportare la % di individui che muoiono in funzione della dose Si detremina cosi l indice terapeutico cioè il rapporto tra DL 50 e la DE 50 (dose letale e dose effetto per il 50% della popolazione).

7 Farmacodinamica 7 Mettendo in grafico i dati effetto dose per sostanze diverse si ottengono curve che possono essere parallele. Il parallelismo delle curve indica che due o più sostanze producono lo stesso effetto con lo stesso meccanismo d azione. Solo curve parallele possono essere utilizzate per correlazioni quantitative struttura attività.

8 Farmacodinamica 8 L interazione farmaco-recettore implica una complementarietà strutturale farmaco recettore tale per cui piccole variazioni nella struttura del farmaco possono generare grandi variazioni d attività. Agonista Sostanza che legandosi al recettore specifico produce una risposta. Antagonista sostanza che impedisce l effetto di un agonista. Agonista parziale- sostanza che legandosi al recettore specifico produce un responso che non è mai quello massimo dell agonista. Possiede quindi proprietà intermedie tra quelle dell agonista e dell antagonista. Gli antagonisti possono essere distinti in due classi: antagonisti competitivi e non competitivi.

9 Farmacodinamica 9 Antagonisti competitivi la loro azione è sempre completamente reversibile, cioè sormontabile da parte di opportune dosi di agonista. La curva dose effetto per l agonista in presenza di antagonisti competitivi risultano spostate sull asse delle dosi ma perfettamente parallele nelle porzioni lineari. Antagonisti non competitivi la loro azione è solo parzialmente sormontabile da parte dell agonista. A = agonista B = antagonista Curva 1 - solo agonista Curva 2 agonista in presenza di antagonista

10 Farmacodinamica 10 Agonisti inversi in presenza di atività basale del recettore, essi la inibiscono anche in assenza si agonista. Es: Ro è un agonista inverso delle benzodiazepine (diazepam). Entrambi agiscono a livello dei neuroni sullo stesso sito recettoriale del GABA ma con effetti opposti (Ro produce ansiain luogo dell effetto sedativo della benzodiazepina)

11 Farmacodinamica 11 Si definisce pa 2 di un antagonista competitivo il cologaritmo della dose [B] di detto antagonista che richiede il raddoppio della dose di agonista per essere neutralizzato. Essa rappresenta il cologaritmo della costante di dissociazione K D del complesso farmaco antagonista con il recettore ed è quindi indice della potenza d azione dell antagonista stesso. pa 2 = -log[b] =-logk D La relazione tra la [A] di un agonista che genera un dato effetto è in relazione con la [A ] dello stesso agonista in presenza di una [B] di un antagonista. [A ]/[A] = 1 + [B]/K D se [A ]/[A] = 2 2 = 1+ [B]/K D e pertanto K D = [B]

12 Farmacodinamica 12 Principali teorie recettoriali Per poter spiegare l interazione tra farmaco e recettore sono state sviluppate diverse teorie. Teoria dell occupazione come già visto questa teoria descritta da Clark si basa sull equilibrio reversibile descritto dalla formula: D + R DR Assumendo per valida questa teoria si può dire che ED 50 è uguale alla K D e che -log K D = pd 2. Secondo Ariens, per un farmaco si deve distinguere: Affinità capacità di occupare i siti recettoriali; Attività intrinseca capacità, una volta occupati i siti recettoriali di produrre una risposta. K 1 K 2

13 In base a questa ipotesi Farmacodinamica 13 l agonista è una sostanza in grado di occupare i siti recettoriali (affinità) e di produrre la risposta (attività intrinseca). L antagonista possiede solo la capacità di occupare i siti ed è quindi dotato solo di affinità. Secondo Stephenson per aver l effetto massimo non occorre occupare tutti i recettori e la risposta ottenuta è proporzionale alla frazione dei recettori occupati.

14 Farmacodinamica 14 Esempio: Test eseguito sul digiuno di ratto per l Acetilcolina e suoi analoghi. Se ne deduce che: Danno la medesima risposta (contrazione massima); Identica attività intrinseca (tutti hanno effetto massimo); Diversa affinità (DE 50 a dosi diverse di farmaco) CH 3 -CO-O-CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) CH 3 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) CH 3 -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) 3

15 Farmacodinamica 15 Modificando la struttura del composto 3 a livello della testa ammonica notiamo che: Varia l attività intrinseca (medesimo effetto ma diverso quantitativamente); Il composto 7 perde attività intrinseca ma non l affinità in quanto agisce da inibitore competitivo CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) 2 Et CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N(Et) 2 CH CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N(Et) 3

16 Farmacodinamica 16 Nel caso di antagonisti è desiderabile avere una elevata affinità priva di attività intrinseca. L effetto di una sostanza viene definito nel seguente modo: E=x[FR] E m =x [R] t x e x sono fattori di proporzionalità identici per la stessa sostanza; Em è la risposta massima riferita ad un agonista standard. Per una serie di prodotti si potrà scrivere: E = E m [F] K F,R + [F] E i =x i [FR] E s m=x s [R] t E i E s m [F] = α i α i = x i /x s K F,R + [F] α i definisce l attività intrinseca quando il composto i- esimo, dà l effetto massimo.

17 Farmacodinamica 17 quando il composto i-esimo fornisce effetto massimo K FR =0 e pertanto: E i m E s m = α i Pertanto i composti della serie che: si comportano come lo standard avranno E i m = Es m e αi =1 saranno pertanto degli agonisti puri; Hanno attività intriseca α i <1 e E i m <Es m parziali; Avranno α i =0 e E i m =0 saranno definiti antagonisti. Teoria della velocità saranno agosti Teoria proposta da Croxatto e poi codificata da Paton basata sulla velocità di combinazione farmacorecettore piuttosto che al numero dei recettori occupati.

18 Farmacodinamica 18 Secondo questa teoria la risposta E di un farmaco dipende solo dalla velocità con cui esso, all equilibrio, si associa e si dissocia dal recettore. V ass = K 2 n t [D] D + K 2 /K 1 E = φ V ass Pertanto, secondo questa ipotesi L agonista è una sostanza con elevate k 2 e K 1 in grado di lasciare il recettore per poi rioccuparlo diverse volte nell unità di tempo. Un antagonista avrebbe quindi un basso valore di K 2 per cui occupato il recettore non si libera e non lo può rioccupare. Agonista parziale avrebbe una K 2 intermedia. n t = numero totale dei recettori φ = costante per farmaci diversi

19 Farmacodinamica 19 Teoria dell adattamento indotto Postulata da Belleau e si basa sul presupposto che la conformazione del recettore non debba essere necessariamente una struttura complementare con quella del substrato. Essa diventa tale dopo che il substrato, avvicinandosi al recettore, ha generato una modificazione strutturale provocando un adattamento indotto. Le interazioni farmaco-recettore possono essere dovute: Alle forze d attrazione (legami idrofobici, elettrostatici e idrogeno oltre alla formazione di chelati); alle forze repulsive di tipo elettrostatico o sterico; alla struttura terziaria delle proteine (sequenza amminoacidica); Alla specificità d interazione che coinvolge un piccolo numero di aa.

20 Farmacodinamica 20 Il substrato quindi determina una modificazione strutturale nella conformazione del recettore. Come conseguenza si ha una corretta disposizione dei centri responsabili dell inizio della catena di reazioni che porta all effetto farmacologico. Non basta quindi che il farmaco si leghi saldamente al recettore ma bisogna anche che sia in grado di provocare il giusto cambiamento conformazionale. Agonista Antagonista

21 Farmacodinamica 21 Gli antagonisti competitivi sono ritenuti in grado di legarsi al sito recettoriale in modo tale da produrre l inattività. Quei farmaci che possiedono solo una modesta attività intrinseca indurrebbero un equilibrio tra le due conformazioni (agonisti parziali). Teoria del recettore a due stadi Vi sono sempre più prove a favore della teoria avanzata da Ariëns e Rodriguez De Miranda. Si ipotizza che il recettore possa assumere due conformazioni dette R (relaxed o attiva) e T (tense o inattiva). Gli agonisti presentano una affinità per lo stato attivato e spostano l equilibrio verso questa conformazione.

22 Farmacodinamica 22 Gli antagonisti non possono legarsi alla forma attiva ed interagiscono con lo stato inattivato o spostando l equilibrio verso questo. antagonista Ciò giustificherebbe l attività degli agonisti parziali che avrebbero affinità per entrambi i siti R T agonista Si suppone che nel recettore vi siano due siti di legame: Quello attivato per gli agonisti; Quello a riposo per gli antagonisti competitivi. I due siti si troverebbero abbastanza vicini da essere interessati da una stessa molecola.

23 Farmacodinamica 23 Regolatori allosterici - Sostanze che possono facilitare l assunzione delle configurazioni R o T agendo su siti lontani da quelli recettoriali (siti allosterici). Esse possono quindi influenzare sia l interazione dell agonista che quella dell antagonista. Modificatore allosterico Farmaci strutturalmente aspecifici Farmaci che esplicano la loro azione in generiche zone d interazione della biofase (disinfettanti, Insetticidi..).