Recettore canale per il GABA
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- Niccolina Rocco
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1 Recettore canale per il GABA Il recettore GABA A è un canale ionico permeabile al cloro La stimolazione produce una iperpolarizzazione che riduce la eccitabilità cellulare L attività recettoriale è regolata da fosforilazioni da parte di PKA e PKC
2 Trasmissione GABAergica L acido gammaaminobutirrico (GABA) è il principale trasmettitore inibitorio del SNC (35-40% delle sinapsi) Il GABA è sintetizzato a partire dall acido glutammico dall enzima glutammato decarbossilasi (GAD) Il GABA viene ricaptato da specifici trasportatori presenti sui neuroni e sulle cellule gliali (GAT-1, -2, -3). Il GABA viene deaminato a semialdeide succinica dall enzima GABA- chetoglutaricotransaminasi (GABA-T)
3 Le benzodiazepine agiscono come agonisti allosterici del recettore GABA A facilitando l apertura del canale e l ingresso di ione cloro Il recettore GABA A è un pentamero costituito da differenti subunità polipeptidiche Sono state identificate: 6 subunità alfa 3 subunità beta 3 subunità gamma Le BDZ si legano ad un sito allosterico sulla subunità alfa, ma la loro azione dipende dalla presenza della subunità gamma Le diverse combinazioni delle subunità possono spiegare la differente affinità recettoriale ed efficacia dei vari farmaci.
4 Farmacocinetica Le caratteristiche farmacocinetiche delle varie benzodiazepine sono importanti per la scelta del farmaco Le benzodiazepine sono bene assorbite per via GI e metabolizzate per ossidoriduzione e glicuronazione Alto legame alle proteine plasmatiche Liposolubili attraversano la barriera ematoencefalica Le reazioni di ossidoriduzione danno origine a metaboliti attivi spesso con emivita più lunga del composto di partenza Le reazioni di glicuronazione producono metaboliti inattivi che vengono eliminati per via epatica e renale La somministrazione cronica può dare origine a fenomeni di accumulo specie per i farmaci a lunga durata di azione Nel paziente anziano aumentano notevolmente il volume di distribuzione e l emivita mentre si riduce la clearance metabolica delle benzodiazepine più lipofiliche.
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6 Antagonisti Il flumazenil si lega con alta affinità al sito di legame delle benzodiazepine nel recettore GABA A, ma è sprovvisto di attività intrinseca E utilizzato per i.v. (0.5-1 mg) in anestesia generale per antagonizzare gli effetti sedativi centrali delle benzodiazepine Breve emivita (1h) e rapida insorgenza di azione Può causare vomito e agitazione psicomotoria L uso del flumazenil ha permesso di dimostrare che la somministrazione prolungata di benzodiazepine causa dipendenza fisica.
7 Problemi di uso 1. Effetti paradossi 2. Tolleranza 3. Dipendenza fisica 4. Effetti collaterali 5. Interazioni farmacologiche
8 Effetti paradossi Sono stati descritti effetti paradossi specie in p. anziani: ansia disturbi percettivi logorrea agitazione aggressività allucinazioni Tolleranza E stato dimostrato clinicamente che in corso di somministrazione prolungata si sviluppa tolleranza agli effetti ipnotici ed anticonvulsivanti, ma non agli effetti ansiolitici
9 Dipendenza fisica La sospensione brusca della somministrazione di benzodiazepine (almeno 1 mese di terapia) può causare una sindrome di astinenza caratterizzata da agitazione psicomotoria, insonnia, ansia, tremori, cardiopalmo, sudorazione, disturbi della percezione sensoria Il tempo di insorgenza della sindrome dipende dall emivita del farmaco: più breve è l emivita tanto più rapidamente si sviluppa la sindrome L entità dei sintomi dipende dalla attività intrinseca del farmaco I farmaci più pericolosi sono i composti a breve emivita e con elevata attività intrinseca I meccanismi molecolari non sono noti: negli animali da laboratorio una prolungata somministrazione di benzodiazepine causa inibizione recettoriale GABA A.
10 Effetti collaterali Le benzodiazepine sono farmaci in genere ben tollerati Gli effetti indesiderati sono una accentuazione degli effetti farmacologici: eccessiva sedazione, astenia, ridotta attività psicomotoria Nei p. anziani è possibile osservare confusione mentale, turbe della memoria (amnesia anterograda ridotta capacità di apprendere nuove informazioni) E controindicato l uso nel primo trimestre di gravidanza L uso prolungato in gravidanza è associato alla comparsa nel neonato di una sindrome caratterizzata da tremori, ipereccitabilità, disturbi GI L intossicazione acuta è caratterizzata da profonda sedazione, sonno, astenia muscolare, ipotensione ortostatica, stato confusionale.
11 Interazioni farmacologiche Le benzodiazepine potenziano fortemente l azione di altre sostanze che agiscono a livello del recettore GABA A come alcol e barbiturici con effetti potenzialmente letali L ingestione acuta di elevati livelli di alcol inibisce il metabolismo delle benzodiazepine, mentre negli alcolisti cronici il metabolismo è accelerato da induzione del citocromo P450 Il metabolismo per ossidazione delle benzodiazepine è inibito da cimetidina, isoniazide, propanololo, ma stimolato da rifampicina.
12 Linee guida nel trattamento dell insonnia La scelta di una benzodiazepina si basa principalmente sulle caratteristiche farmacocinetiche Vi sono notevoli differenze interindividuali nel metabolismo Le benzodiazepine ad emivita breve sono indicate nei p. con difficoltà ad addormentarsi e che non presentano stati d ansia durante il giorno e che svolgono attività lavorative che richiedono attenzione e prontezza di riflessi. Possono dare insonnia da rimbalzo da sospensione dopo uso prolungato Questi farmaci sono indicati anche negli anziani (possibilità di risvegli precoci e di episodi amnesici) Le benzodiazepine ad emivita più lunga sono preferibili in p. con ansia diurna o con depressione maggiore. Causano raramente insonnia da rimbalzo per la lenta eliminazione Nei p. anziani l emivita tende ad aumentare con possibilità di accumulo I composti non benzodiazepinici possono essere un alternativa terapeutica nei p. resistenti.
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