Farmaco libero. Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione. Sito d azione Legato libero. Tessuti Libero legato. Circolazione sistemica
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- Gerardina Salvatori
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1 Farmacocinetica Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione Circolazione i sistemica Assorbimento Sito d azione Legato libero Farmaco libero Tessuti Libero legato Escrezione Legato Metaboliti Biotrasformazione Passaggio attraverso le membrane 1
2 Farmacocinetica Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione Sito d azione Legato libero Tessuti Libero legato Assorbimento Farmaco libero Escrezione Legato Metaboliti Biotrasformazione Passaggio attraverso le membrane 2
3 Passaggio attraverso le membrane cellulari Le membrane cellulari sono costituite da un doppio strato lipidico Proteine transmembranarie - Recettori - Canali - Trasportatori Diffusione PASSIVA Diffusione FACILITATA Trasporto ATTIVO 3
4 Profilo plasmatico di un farmaco dopo somministrazione orale Tratto gastrointestinale Tessuti periferici Metabolizzazion e Rene, Fegato Assorbimento Distribuzione Eliminazione C max Concen ntrazione T max AUC Tempo 4
5 Vie di somministrazione Enterali Assunzione attraverso la bocca / somministrate tramite il tratto gastrointestinale (GI) Orale, Sublinguale, Rettale Vantaggi: Svantaggi: le più comuni le più sicure le più convenienti le più economiche limitato assorbimento (farmaci idrosolubili) distruzione/inattivazione nel tratto GI (acidità gastrica, enzimi digestivi) irregolare assorbimento (cibo, altri farmaci) lenta insorgenza dell effetto farmacologico metabolismo di primo passaggio 5
6 Vie di somministrazione: ENTERALI Orale (P.O. [per os]) Assorbimento dal tratto GI legato a: - Superficie di assorbimento - Flusso sanguigno GI - Solubilità in acqua - Concentrazione del farmaco - Tempo di contatto Sublinguale (S.L.) Diversa dalla via orale perché: - piccola superficie di assorbimento - rapida insorgenza dell effetto effetto - elevata biodisponibilità Rettale - Quando l ingestione è impossibile (bambini, persone con perdita di coscienza, vomito). - Molti farmaci sono assorbiti. - La maggior parte del farmaco evita il metabolismo di primo passaggio. - L effetto del farmaco insorge lentamente. - L assorbimento è incompleto e irregolare. - Alcuni farmaci non sono assorbiti. - Molti farmaci irritano la mucosa rettale. 6
7 Profilo plasmatico di un farmaco dopo somministrazione endovenosa C max Con ncentraz zione C max Distribuzione AUC Indice dell esposizione espos o e dei tessuti al farmaco Eliminazione AUC T max T max Tempo Assorbimento Distribuzion e Eliminazione 7
8 Vie di somministrazione: PARENTERALI Endovenosa (E.V.) Assorbimento non necessario. Biodisponibilità completa. Accuratezza e rapidità di somministrazione. Possibilità di aggiustare il dosaggio sulla base della risposta ottenuta. Alcuni farmaci possono essere somministrati solo per via E.V. Ideale per grandi volumi e per farmaci irritanti. Diverse reazioni avverse possono manifestarsi. Spesso l automedicazione non è possibile. Non è possibile rimuovere il farmaco sommministrato. Alcune preparazioni farmaceutiche non possono essere usate. Intramuscolare (i.m.) Sottocutanea (s.c.) Inraarteriosa (i.a.) Intratecale t Assorbimento 8
9 Vie di somministrazione TOPICHE Mucose Nasofaringe, retto, vagina. Assorbimento rapido e quasi completo. Può causare effetti sistemici. Cute Pochi farmaci oltrepassano la cute integra. La cute danneggiata permette l assorbimento di molti farmaci La perfusione sanguigna cutanea influenza l assorbimento Congiuntiva Preparazioni oftalmiche INALATORIA La superficie polmonare è ampia, assorbimento rapido e completo. Metabolismo di primo passaggio minimo. Elevate concentrazioni i polmonari. I farmaci o le preparazioni non devono essere irritanti. I polmoni metabolizzano i farmaci. La somministrazione può richiedere uno strumento, ma l automedicazione è possibile. 9
10 Biodisponibilità Circolazione ione portale Fegato Circolazione sistemica G.I. Eliminazione 600 milligrammi (60%) Biodisponibilità (F%) 400 milligrammi (40%) Altre vie di somministrazione Somministrazione orale Tessuti 1 grammo Eliminazione 10
11 Farmacocinetica Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione Sito d azione Legato Libero Tessuti reservoir Libero Legato Assorbimento Farmaco libero Escrezione Farmaco legato Metaboliti Biotrasformazione Passaggio attraverso le membrane cellulari 11
12 Distribuzione Fattori che influenzano la distribuzione Volume di sangue circolante Output cardiaco Perfusione ematica La perfusione ematica influenza l entità della distribuzione tissutale: Organi ben perfusi: encefalo, fegato e reni organi a ridotta perfusione: tessuto adiposo, cute Processi che regolano la distribuzione ib i dei farmaci Solubilità nei fluidi corporei Gradienti di concentrazione ed elettrochimici Legame alle proteine plasmatiche 12
13 Distribuzione Proteine plasmatiche La maggior parte dei farmaci si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche. Albumina per i farmaci acidi e α1-glicoproteina acida per quelli basici. Solo la frazione non legata (libera) del farmaco è attiva. La WARFARINA è legata al 99% alle proteine plasmatiche! 13
14 Distribuzione Compartimento Volume Siero 2 l Plasma 3l Sangue 5 l Acqua extracellulare l 12 l Acqua intracellulare 40 l 14
15 Farmacocinetica Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione Sito d azione Legato Libero Tessuti reservoir Libero Legato Assorbimento Farmaco libero Escrezione Farmaco legato Metaboliti Biotrasformazione Passaggio attraverso le membrane cellulari
16 Biotrasformazione FARMACO Profarmaco Reazioni di fase I biotrasformazione Enzimi idrolitici: esterasi, amidasi Enzimi microsomiali (citocromo P450): dealchilazione, deaminazione, ossidazione, idrossilazione, dealogenazione, desulfurazione Reazioni di fase II coniugazione Coniugazione con: glucuronato, solfato, acetato, glutatione, aminoacidi Metaboliti Attivi Inattivi Tossici Aumentano il peso molecolare dei farmaci Aggiungono gruppi -OH Degradano i farmaci Inattivano o attivano i farmaci Rendono i farmaci più idrofili Detossificano (occasionalmente causano la formazione di metaboliti genotossici)
17 Conseguenze della biotrasformazione Farmaco attivo Metabolita inattivo Fenobarbital idrossilazione Idrossifenobarbital Farmaco attivo Metabolita attivo Procainamide acetilazione N-acetilprocainamide Farmaco inattivo Metabolita attivo Codeina demetilazione Morfina Farmaco attivo Metabolita reattivo Paracetamolo Metabolita reattivo
18 Fattori che influenzano le reazioni di Fase I Polimorfismi genici (presenza di alterazioni idella sequenza genica in almeno il 3% della popolazione) Farmaci (INTERAZIONI FARMACOCINETICHE) induttori: i glicocorticoidi, i idi anticonvulsivanti, i i etanolo, carbamazepina (autoinduttore) inibitori: macrolidi, azoli, etinilestradiolo Malattie (insufficienze epatiche di varia natura) Età, sesso
19 Fattori che influenzano le reazioni di Fase I Trattamenti farmacologici INDUZIONE ENZIMATICA Attività e sintesi degli enzimi biotrasformativi può aumentare in seguito al trattamento tt t con sostanze estranee o farmaci Fenomeno comune a molte monossigenasi P450-dipendenti INIBIZIONE ENZIMATICA Distruzione di enzimi preesistenti Inibizione della sintesi di enzimi Inattivazione degli enzimi Competizione per i siti attivi o per i cofattori degli enzimi
20 Fattori che influenzano le reazioni di Fase I Trattamenti farmacologici
21 Farmacocinetica Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione Sito d azione Legato Libero Tessuti reservoir Libero Legato Assorbimento Farmaco libero Escrezione Farmaco legato Metaboliti Biotrasformazione Passaggio attraverso le membrane cellulari
22 Escrezione I farmaci devono essere eliminati. Gli organi emuntori (escludendo i polmoni) eliminano i composti polari più efficacemente delle sostanze idrofobiche. Così, farmaci liposolubili non sono rapidamente eliminati a meno che non siano metabolizzati. La minore biotrasformazione può causare tossicità. Ui Urine - Maggiore via di eliminazione. i i Feci - Segue quella urinaria per importanza. Latte materno - Importante per il lattante. Polmone - Alcuni farmaci anestetici.
23 Filtrazione Meccanismi di eliminazione renale dei farmaci Numero di nefroni funzionanti Legame farmaco-proteico Dimensioni del farmaco (5000 Da) Perfusione renale Secrezione tubulare attiva Saturabile Competizione (interazioni) Riassorbimento tubulare Attivo Molecole endogene Passivo Xenobiotici Metabolismo
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