FARMACI E FORME FARMACEUTICHE: DEFINIZIONI

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1 FARMACI E FORME FARMACEUTICHE: DEFINIZIONI FARMACO (o MEDICINALE o MEDICAMENTO SEMPLICE) è qualunque sostanza capace di indurre un effetto biologico utilizzabile a scopo profilattico, curativo o diagnostico (sia nell uomo che nell animale). L impiego di un farmaco avviene, quasi sempre, dopo averlo trasformato in una FORMA FARMACEUTICA (o FORMA DI DOSAGGIO o MEDICAMENTO COMPOSTO; ingl. DOSAGE FORM ), cioè dopo avergli dato una forma che ne permetta la somministrazione attraverso la via prescelta e nel dosaggio richiesto. Mentre i medicinali semplici possono essere venduti attraverso vari canali commerciali, i medicinali a dose e forma di medicamento possono essere venduti al pubblico solo dal farmacista e solo in farmacia. Una forma farmaceutica contiene quindi uno o anche più costituenti detti PRINCIPI ATTIVI, che sono i componenti che conferiscono alla forma farmaceutica le sue proprietà curative o preventive; i principi attivi sono associati a una o più sostanze dette ECCIPIENTI o VEICOLI, sostanze che di per sé sono inattive sulla malattia, ma che permettono la somministrazione e quindi l utilizzo del medicamento, e che in alcuni casi stabiliscono anche la velocità o il sito di assorbimento del principio attivo. 1

2 CENNI DI BIOFARMACEUTICA A parte il caso in cui un farmaco viene applicato direttamente su una determinata regione corporea (ad es., sulla pelle, sulle mucose) per svolgervi un azione locale (ad es., antinfiammatoria, antisettica), in genere è necessario che esso, dopo la somministrazione, venga assorbito ed arrivi al sangue. Per via ematica, il farmaco verrà quindi veicolato al tessuto (o ai tessuti) dove esplicherà la sua azione farmacologica, in genere interagendo specificamente con dei recettori cellulari. Nel seguente schema vengono riassunte le varie fasi cui va incontro un farmaco in seguito a somministrazione: SOMMINISTRAZIONE (attraverso varie vie di somministrazione) FASE FARMACEUTICA (dissoluzione del farmaco nei liquidi biologici) FASE FARMACOCINETICA (ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) FASE FARMACODINAMICA (interazione farmaco-recettore) 2

3 a) VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLE FORME FARMACEUTICHE Per uno stesso farmaco possono essere utilizzate più vie di somministrazione; la scelta della via di somministrazione può influenzare profondamente l efficacia, la velocità d azione e la tossicità di un farmaco. Le vie di somministrazione disponibili sono numerose. Tutte le vie di somministrazione diverse da quelle parenterali sfruttano la superficie del corpo o le aperture naturali dell organismo umano per la somministrazione delle forme farmaceutiche. Le vie parenterali prevedono invece che la forma farmaceutica venga introdotta nell organismo perforando con appositi dispositivi i tegumenti esterni. E probabile che le punture degli insetti e i morsi dei serpenti abbiano suggerito l idea di introdurre nel corpo dei farmaci perforando la pelle. Vengono di seguito elencate le principali vie di somministrazione dei farmaci: - VIA ENTERALE [VIA ORALE o PERORALE (ORAL o PERORAL ROUTE); VIA RETTALE (RECTAL ROUTE)]; - VIA BUCCALE (BUCCAL ROUTE); - VIA NASALE (NASAL ROUTE); - VIA OCULARE (OPHTHALMIC ROUTE); - VIA POLMONARE o INALATORIA (PULMONARY ROUTE); - VIA VAGINALE (VAGINAL ROUTE); - VIA TOPICA e TRANSDERMICA (TOPICAL e TRANSDERMAL ROUTE); - VIA PARENTERALE (PARENTERAL ROUTE): o VIA ENDOVENOSA, E.V. (INTRAVENOUS ROUTE, I.V.); o VIA INTRAMUSCOLARE, I.M. (INTRAMUSCULAR ROUTE, I.M.); o VIA SOTTOCUTANEA, S.C. (SUBCUTANEOUS ROUTE; SQ, Sub-Q, Hypo); o VIA INTRADERMICA, I.D. (INTRADERMAL ROUTE, I.D.); o IPODERMOCLISI (HYPODERMOCLYSIS); o VIA INTRAARTERIOSA (INTRAARTERIAL ROUTE); o VIA INTRACARDIACA (INTRACARDIAC ROUTE); o VIA INTRAARTICOLARE (INTRAARTICULAR ROUTE); o VIA INTRATECALE (INTRATHECAL ROUTE); o VIA INTRASINOVIALE (INTRASINOVIAL ROUTE) o VIA INTRAPERITONEALE (INTRAPERITONEAL ROUTE). 3

4 b) FASE FARMACEUTICA La somministrazione di un farmaco costituisce la condizione necessaria per l ottenimento di un effetto terapeutico del farmaco stesso, tuttavia da sola non è sufficiente a garantirlo. Infatti devono verificarsi degli eventi indispensabili che possiamo descrivere immaginando il caso molto comune della somministrazione di un farmaco in compresse. La compressa è una forma farmaceutica solida; perché si possa avere l effetto terapeutico, dopo che essa è stata deglutita deve prima sfaldarsi, cioè disgregarsi in granuli più o meno piccoli; queste particelle devono poi liberare in soluzione il principio attivo (fase di dissoluzione), e, infine, il principio attivo in soluzione è pronto ad essere assorbito (vedi figura). La disgregazione di una compressa è indispensabile per l assorbimento, però da sola non basta; infatti se le particelle in cui la compressa si è disgregata non si dissolvono, non si avrà assorbimento e il principio attivo non entrerà in circolo. A questo punto termina la cosiddetta fase farmaceutica della vita del farmaco; con l assorbimento inizia la fase farmacocinetica. La figura mostra i processi coinvolti nella dissoluzione di una compressa prima dell assorbimento. Un farmaco non può essere assorbito attraverso la parete sotto forma di solido, ma deve prima sciogliersi nei fluidi del tratto gastrointestinale. Le compresse dovranno perciò essere formulate in modo tale da conservarsi correttamente allo stato solido nella confezione durante l immagazzinamento ed il trasporto, ma da poter anche disintegrarsi velocemente nei fluidi gastrointestinali una volta deglutite 4

5 c) FASE FARMACOCINETICA Nella fase farmacocinetica il principio attivo va incontro ad una serie di complessi fenomeni riassunti nell acronimo ADME (= assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione): Queste fasi sono quantitativamente diverse da farmaco a farmaco, e fanno sì che soltanto una frazione della dose di principio attivo somministrato raggiunga i recettori, producendo l azione farmacologica tipica. i) FASE DI ASSORBIMENTO La fase di assorbimento è praticamente il processo di trasferimento parziale o totale del principio attivo dal sito di somministrazione al circolo sanguigno. Questa fase è presente in tutti i tipi di somministrazione ad eccezione di quella endovenosa, in cui il farmaco viene immesso direttamente in circolo. L assorbimento prevede sempre il passaggio del farmaco attraverso membrane biologiche che si possono considerare essenzialmente strutture di natura lipoproteica attraversate da stretti canali acquosi o pori, benché ci siano in alcuni distretti corporei delle membrane con caratteristiche peculiari, (ad es. nella barriera ematoencefalica, nei tubuli renali, nei capillari sanguigni e nelle membrane dei glomeruli renali): 5

6 Modello di Davson-Danielli di membrana biologica Il trasporto di un farmaco attraverso una membrana biologica può avvenire con diversi meccanismi: - trasporto passivo: la maggior parte dei farmaci attraversa le membrane biologiche per diffusione passiva. Essa si verifica quando la concentrazione di un farmaco su un lato della membrana è più alta di quella sull altro lato; la diffusione del farmaco attraverso la membrana avviene dalla zona di maggiore concentrazione a quella di minore concentrazione, nel tentativo di uguagliare le due concentrazioni: Schema di diffusione passiva con un gradiente di concentrazione - trasporto attivo mediato da un carrier: questo passaggio può avvenire contro un gradiente di concentrazione, e richiede una molecola carrier e un dispendio di energia. Il processo può essere saturato ed è possibile una inibizione competitiva; 6

7 - trasporto facilitato mediato da un carrier: è richiesta una molecola trasportatrice che veicoli il farmaco, ma non è richiesta energia. E un trasporto che non si verifica contro un gradiente di concentrazione, e può essere saturato. Schema di processo di trasporto mediato da carrier - pinocitosi - trasporto accoppiato a ioni. Riepilogo grafico dei principali meccanismi di trasporto di un farmaco attraverso le membrane Grazie al processo di assorbimento, la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta fino a raggiungere, dopo un certo tempo (t max ), un picco di concentrazione (C max ); successivamente la concentrazione diminuisce. Facendo un grafico delle concentrazioni di farmaco nel sangue in relazione al tempo si ottiene una curva detta profilo ematico del farmaco. Dosi differenti di farmaco danno profili plasmatici differenti: 7

8 Dosi uguali dello stesso farmaco formulate in modo differente possono dare profili ematici diversi (diversa BIODISPONIBILITA, vedi oltre): 8

9 Va ricordato che l assorbimento dei farmaci dal tratto gastrointestinale può essere fortemente influenzato da vari fattori, come l assunzione contemporanea di alcuni cibi o alcuni farmaci (ad esempio l assorbimento gastrointestinale delle tetracicline diminuisce in presenza di cationi bivalenti o trivalenti, come calcio o alluminio o magnesio; perciò non bisogna assumere contemporaneamente tetracicline e cibi derivati dal latte, oppure tetracicline ed antiacidi a base di Mg o Al). ii) FASE DI DISTRIBUZIONE Dopo il passaggio nel sangue, il farmaco si distribuisce dinamicamente tra i vari organi e compartimenti dell organismo, in un modo che riflette le caratteristiche fisico-chimiche del farmaco e la facilità con cui esso supera le varie membrane. Il parametro più indicativo di questa fase è il volume di distribuzione; esso esprime l entità della distribuzione di un farmaco nel corpo; esso è dato dal rapporto tra la quantità di farmaco nel corpo e la concentrazione del farmaco in un liquido di riferimento (sangue, siero, plasma). Si possono individuare diversi tipi di distribuzione dei farmaci. 1-Alcuni farmaci restano all interno del letto vascolare; farmaci caratterizzati da questo pattern di distribuzione sono l albumina, i destrani e lo I 131. Anche farmaci con un forte legame alle proteine plasmatiche si comportano in questo modo. 2-Altri farmaci, piccole molecole idrosolubili a basso peso molecolare (etanolo, alcuni sulfamidici), attraversano le membrane e non si legano a nessun componente cellulare; perciò si ritrovano in tutti i liquidi corporei (intra- ed extracellulari) ed il loro volume apparente di distribuzione è uguale al volume dell acqua corporea totale. 3-Alcuni farmaci si concentrano specificamente in uno o più tessuti (ad esempio, lo iodio nella tiroide, le tetracicline nelle ossa, la clorochina nel fegato, alcuni farmaci nel tessuto adiposo). 4-La maggior parte dei farmaci hanno un tipo di distribuzione non uniforme nell organismo, che dipende dalle loro caratteristiche chimico-fisiche e dalla capacità di passare le membrane. Questo comportamento è di gran lunga il più comune. Per quanto riguarda il volume di distribuzione del farmaco, se questo è attorno a 3-5 litri è indicativo di una distribuzione del tipo 1. Ad esempio, il Blu Evans è un colorante polare che non oltrepassa la parete dei capillari, perciò non è capace di fuoriuscire dal sistema vascolare; il volume di distribuzione del Blu Evans si può utilizzare come misura del volume del 9

10 plasma. Una distribuzione del tipo 2 darà un volume tra 30 e 50 litri, che corrisponde all acqua corporea totale; per valutare sperimentalmente questo volume si possono usare sl antipirina o l acqua triziata. Invece, il bromuro (come l inulina) non è in grado di superare le membrane cellulari, perciò si distribuisce solo nei fluidi extracellulari, e può essere utilizzato per valutare l acqua extracellulare. Per i farmaci caratterizzati da un comportamento del tipo 3 risulta che il volume di distribuzione di un farmaco è più grande del volume dell acqua corporea totale; ad esempio, la clorochina ha un volume di circa litri. Infine, i farmaci che seguono la distribuzione di tipo 4 hanno volumi variabili. iii) FASE DI METABOLIZZAZIONE La fase di metabolizzazione si può svolgere contemporaneamente o successivamente a quella di distribuzione, e consiste nella trasformazione chimica del farmaco ad opera di processi metabolici che hanno come effetto globale quello di trasformare il farmaco stesso in composti più polari, cioè idrosolubili; questo facilita l eliminazione del farmaco dall organismo. Qualche volta accade però che la metabolizzazione del farmaco porti a metabolici meno solubili del farmaco di partenza; un tipico caso è costituito da alcuni sulfamidici, i cui metabolici acetitati possono precipitare nel rene. Rispetto alla attività farmacologica, le trasformazioni metaboliche comportano spesso una sua riduzione o perdita; questo però non è sempre vero, perché a volte l attività del farmaco non cambia o addirittura aumenta dopo la biotrasformazione; a volte anche i prodotti di biotrasformazione, cioè i metabolici del farmaco, presentano attività farmacologica. Le trasformazioni metaboliche dei farmaci hanno luogo prevalentemente nel fegato, ma ne avvengono anche nelle cellule della parete intestinale, nei reni, nella cute, nel sangue. Le reazioni di metabolizzazione dei farmaci sono fondamentalmente di 4 tipi: ossidazione, riduzione, idrolisi e coniugazione. Le prime tre sono spesso citate collettivamente come reazioni di fase I, mentre la coniugazione costituisce le reazioni di fase II. Normalmente il metabolismo di un farmaco prevede che esso subisca prima una o più trasformazioni di fase I, e successivamente una coniugazione. Tra le più comuni reazioni di ossidazione si ricordano: gruppo alchilico gruppo alcolico; anello aromatico fenolo; ossidazione di un S o di un N; dealchilazione ossidativa; tra le riduzioni: somma di idrogeno a un doppio 10

11 legame; riduzione di ossigeno; tra le reazioni di idrolisi: scissione di un legame estereo, di un legame amidico. Tra le più comuni reazioni di coniugazione si ricordano: la glucuronazione (somma di acido glucuronico), l acilazione, l addizione di glicina, l addizione di solfato. iv) FASE DI ESCREZIONE L escrezione comporta l allontanamento del farmaco dall organismo; essa può avvenire attraverso i reni, il fegato (nella bile, quindi nelle feci), i polmoni, la saliva, il sudore. A seguito dell escrezione, la concentrazione plasmatica del principio attivo diminuisce. La velocità di eliminazione di un farmaco può essere quantizzata mediante i seguenti parametri: -emivita; -clearance. Col termine di tempo di emi-vita si esprime il tempo necessario perché dal plasma sia eliminata la metà della quantità di farmaco inizialmente presente. La clearance indica il volume di un compartimento (es., plasma, tessuti, etc.) in ml che viene cleared cioè depurato di una sostanza nell unità di tempo. 11

12 N.B. Le figure a colori presenti in questo dispensa sono state tratte dal sito che contiene un ottimo corso in inglese di farmacocinetica e biofarmaceutica. 12