Corso di FARMACOLOGIA E FARMACOTERAPIA. Docenti Prof. Aldo Pinto Prof. Ada Popolo. Lezione 3

Transcript

1 Corso di FARMACOLOGIA E FARMACOTERAPIA Docenti Prof. Aldo Pinto Prof. Ada Popolo Lezione 3

2 Assorbimento Cinetiche di assorbimento Biodisponibilità Volume di distribuzione Emivita

3 ASSORBIMENTO

4 Assorbimento per somministrazioni parenterali farmaco

5 Assorbimento enterale mucosa sottomucosa muscolare

6 arteriole alveoli capillari alveoli Assorbimento mucose accessibile

7 ASSORBIMENTO Insieme di processi attivi e passivi che consentono il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica (o all interstizio regionale in caso di somministrazione topica)

8

9 ASSORBIMENTO Qualunque farmaco, per indurre il suo caratteristico effetto, deve essere presente in appropriata concentrazione nella sua specifica sede d azione. Processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma al sangue attraverso le membrane biologiche LE MEMBRANE BIOLOGHICHE COSTITUISCONO UNA BARRIERA CHE NON E SUPERABILE DA TUTTI I FARMACI

10 DIFFUSIONE PASSIVA GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE Coefficiente di ripartizione = concentrazione fase oleosa concentrazione fase acquosa

11

12

13 MOLECO LA Elevata lipofilia F lipofila/idrofila F Elevata idrofilia F + F + F F ottanolo/acqua

14 Natura chimica del farmaco acido/base Importanza del ph dell ambiente ambiente acido ph<7 ambiente basico ph>7

15 Plasma o liquidi tissutali Pericellulare ph 7,4 extracellulare A - A - intracellulare Citosol ph 6.8-7,4 H + + A - A - +H + AH AH B + B + OH - + B + B + +OH - BOH BOH

16 Lume ph 1-2 Stomaco Cellule Intracellulare ph Sangue Plasma ph 7,4 A - A - A - H + + A - A - +H + A - +H + AH AH AH B + B + OH - + B + B + +OH - B + +OH - BOH BOH BOH

17 Intestino Cellule Lume ph 7,6-8,5 Intracellulare ph Sangue Plasma ph 7,4 A - A - A - H + + A - A - +H + A - +H + AH AH AH B + B + OH - + B + B + +OH - B + +OH - BOH BOH BOH

18 Coefficiente di ripartizione = concentrazione fase oleosa concentrazione fase acquosa Per soluti altamente idrofili ioni concentrazione fase oleosa=0,1 Coefficiente di ripartizione =logp ow = = -2,999 concentrazione fase acquosa=99,9 Per soluti altamente lipofili Coefficiente di ripartizione =logp ow = concentrazione fase oleosa=99,9 concentrazione fase acquosa=0,1 = 2,999 Colesterolo, AG

19 FATTORI CHE INFLUENZANO IL COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE: ph dell ambiente pk A dei gruppi reattivi c1 A D Diffusione passiva c2 Legge di Fick: flusso molare = (c 1 -c 2 ) D A d d kt=energia cinetica r=raggio della molecola µ= viscosità del mezzo

20 ACQUA

21 colesterolo digitale

22 DIFFUSIONE FACILITATA

23 Scheletrical muscle Insulina/GLUT intestine

24 Formazione delle lipoproteine

25 Trasporto colesterolo

26 Trasporto ormoni sessuali SHBG sex hormone binding globulin (SHBG)

27

28 La secrezione renale della penicillina utilizza il sito di trasporto degli urati

29 cisplatino

30 TRASPORTO ATTIVO AVVIENE AD OPERA DI SPECIFICHE PROTEINE CON CONSUMO DI ENERGIA (ATP)

31 Trasporto attivo

32 Estrusione cellulare del colesterolo ATPase ATPase

33 ENDOCITOSI

34 ESOCITOSI Secrezione proteica Barriera ematoencefalica Rilascio di mediatori

35 PASSAGGIO MEDIATO DA ENDOCITOSI

36 PASSAGGIO MEDIATO DA ENDOCITOSI/ESOCITOSI

37 Cinetiche di assorbimento

38

39 quantità di farmaco nel sito di somministrazione assorbimento di ordine I Assorbimento con cinetica di ordine tempo Si assorbe una frazione (%) si costante assorbe una di % costante farmaco della quantità

40 Assorbimento con cinetica di ordine 1 con differente coefficiente di assorbimento 10% 50% κ a = costante di assorbimento (frazione assorbita nell unità di tempo) τ a = 1/κ a costante di tempo di dimezzamento t 1/2a = il tempo di dimezzamento della concentrazione di farmaco nel sito di somministrazione

41 assorbimento di ordine O Assorbimento con cinetica di ordine 0 quantità di farmaco nel sito di somministrazione tempo Si si assorbe una quantità quantità costante costante di farmaco di farmaco

42 Assorbimento con cinetica di ordine 0 con differente coefficiente di assorbimento

43 Assorbimento e picco ematico del farmaco (20% per l'assorbimento e 10% per l'eliminazione)

44 Assorbimento di farmaci con differente Ka somministrati nello stesso distretto da Farmacologia Cellulare e Molecolare-UTET

45 Concentrazioni plasmatiche di un farmaco in relazione alla via di somministrazione da Farmacologia Cellulare e Molecolare-UTET

46

47 CURVA DI BIODISPONIBILITA

48 Cosa ci dice l AUC?

49 Raggiungimento della concentrazione allo stato stazionario (Cpss) in caso di somministrazione per via endovenosa. Trattato di Farmacologia_Annunziato & Di Renzo

50 Somministrazioni ripetute producono un AUC costante nel tempo

51 Variazione del picco ematico in relazione al dosaggio ed ai tempi di somministrazione Once a day Twice a day therapeutic window Infusion i.v.

52 Biodisponibilità dei farmaci Quantità di farmaco che passa nella circolazione generale dopo somministrazione per qualsiasi via Velocità con cui avviene il passaggio dal sito di somministrazione al plasma Importanza della biodisponibilità o frazione F Biodisponibilità = Frazione della dose (F) che è assorbita e che non subisce un processo di metabolizzazione da primo passaggio Importanza della via di somministrazione Biodisponibilità di un farmaco per via e.v. F=1, cioè il 100% del farmaco raggiunge il circolo ematico. Biodisponibilità di un farmaco per altra via F<1, cioè solo una % <100% del farmaco raggiunge il circolo ematico

53

54

55 Fattori che influenzano la biodisponibilità Proprietà chimico-fisiche del farmaco (idrofilia, pka, solubilità) Formulazione del medicinale (rilascio immediato, eccipienti usati, processi produttivi, forme a rilascio modificato etc.) Somministrazione a digiuno o a stomaco pieno Velocità di svuotamento gastrico Differenze circadiane Interazioni con altri farmaci/cibo: Interazioni con altri farmaci Interazioni con il cibo Trasportatori: substrati di trasportatori di efflusso Salute del tratto gastrointestinale Induzione/inibizione enzimatica da parte di altri farmaci/cibo: Induzione enzimatica (es. la fenitoina induce i citocromi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4) inibizione enzimatica (diminuito metabolismo), es. il succo di pompelmo inibisce il CYP3A Differenze individuali nel metabolismo Età: (bambini e anziani) Differenze fenotipiche: circolo enteroepatico, genere. Malattia es. insufficienza epatica, scarsa funzionalità renale Questi fattori può variare da paziente a paziente (variabilità inter-individuale) e nello stesso paziente in tempi diversi (variabilità intra-individuale). Negli studi clinici l'analisi della variabilità inter-individuo nella biodisponibilità a un farmaco è un parametro critico per determinarne il dosaggio.

56 DISTRIBUZIONE

57

58 Assorbimento e picco ematico del farmaco (20% per l'assorbimento e 10% per l'eliminazione)

59

60 Curva di eliminazione per un farmaco somministrato iv

61 La distribuzione dei farmaci nell organismo definisce quella serie di fenomeni che sono alla base del trasferimento di farmaco tra i vari compartimenti che costituiscono l organismo. Gli aspetti fondamentali sono due: equilibrio e cinetico F F F

62 Body fluids

63 Per un uomo di 70 kg 42 L 28 L 14 L 11,2 L 3-4 L

64 CALCOLO DEL VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTE (Vd) Vd= Q f C p Vd=3.19 l=plasma Vd=15.19 l=liquidi extracellulari= plasma+liquidi interstiziali+linfa Vd=40.29 l=liquidi extracellulari+liquidi intracellulari Vd=42 l=liquidi extracellulari+liquidi intracellulari+liquidi transcellulari Vd>42 l=? Eparina 3.19 Alcuni esempi: Ac valproico 9.1 Amoxicillina 15 Indometacina 18 Teofillina 35 Enalapril 40 Tetraciclina 105 Propanololo 270

65 LEGAME PROTEICO K [F] + [P] 1 [F-P] K 2 PRINCIPALI PROTEINE CHE LEGANO I FARMACI ALBUMINA: -contenuta nel plasma (4g/dl) e nello spazio extracellulare, -mantiene la pressione colloide osmotica entro il letto vascolare -lega sostanze acide e neutre α1-acida-glicoproteina: mg/dl -Lega sostanze basiche lipofile acida K A (costante di affinità)= K1/K 2 K D (costante di dissociazione)= K 2/K1 solo il farmaco libero può agire sui siti bersaglio nei tessuti e provocare una risposta biologica

66 FATTORE CHE CONDIZIONA IL LEGAME DEL FARMACO ALLE PROTEINA: 1. concentrazione farmaco libero 2. affinità con il sito di legame (legame reversibile) 3. concentrazioni delle proteina

67 Effetto di ridistribuzione

68 Emivita del farmaco

69 Farmaco somministrato assorbimento attivazione metabolica farmaco libero nel plasma inattivazione metabolica farmaco non disponibile (legato) farmaco o metabolita attivo nella biofase al sito d azione escrezione

70 Variazione del picco ematico in relazione al dosaggio ed ai tempi di somministrazione di teofillina e.v. 28 mg/ora os 672 mg/24 ore os 224 mg/8 ore

71 Fattori che influenzano la concentrazione plasmatica di un farmaco Fase di distribuzione Fase di eliminazione

72 Assorbimento ed eliminazione di un farmaco in due distretti muscolari con flusso sanguigno diverso Farmacologia Generale e Molecolare Clementi/Fumagalli

73 EMIVITA DI UN FARMACO t 1/2 =tempo di dimezzamento della concentrazione plasmatica del farmaco 100 [f] plasmatica t 1/2 = tempi

74 4 t 1/2 indicano il tempo di eliminazione del farmaco dall organismo 100 [f] plasmatica t 1/2 = x4= tempi

75 FATTORI CHE INFLUENZANO L EMIVITA DI UN FARMACO DISTRIBUZIONE LEGAME FARMACO-PROTEICO ELIMINAZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

76 L emivita di un farmaco non cambia con il cambio della dose [f] plasmatica t 1/2 = tempi

77 4 t 1/2 indicano il tempo di eliminazione del farmaco dall organismo [f] plasmatica t 1/2 = tempi